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　転移のあるHER2-炎症性乳がんおよび炎症性乳がんではないトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、導入化学療法後、ペムブロリズマブ単剤での維持療法で治療効果が持続したことが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンター/ハワイ大学の岩瀬 俊明氏らによる第II相試験で示された。さらにバイオマーカー試験で、ベースライン時にT細胞クローナリティーが高い患者では、ペムブロリズマブ維持療法により病勢コントロール期間の延長がみられた。Clinical Cancer Research誌2024年6月3日号に掲載。

　本試験では、3サイクル以上の化学療法で完全奏効、部分奏効、病勢安定（SD）を達成したHER2-乳がん患者を対象に、PD-L1発現の有無にかかわらずペムブロリズマブ200mgを2年間、もしくは進行/忍容できない毒性発現まで3週ごとに投与した。評価項目は、4ヵ月病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間、血中反応バイオマーカーなどであった。

　主な結果は以下のとおり。

・43例中11例が転移のあるHER2-炎症性乳がん、32例が炎症性乳がん以外のTNBCであった。
・4ヵ月DCRは58.1％（95％信頼区間：43.4～72.9）、全患者のPFS中央値は4.8ヵ月（同：3.0～7.1）であった。
・毒性プロファイルは以前のペムブロリズマブ単剤療法試験と同様であった。
・ベースライン時にT細胞クローナリティーが高い患者は低い患者よりもペムブロリズマブ治療でのPFSが長かった（10.4ヵ月vs.3.6ヵ月、p＝0.04）。
・SDを達成した患者は達成しなかった患者よりT細胞クローナリティーが治療中に有意に増加した（平均増加率：20％ vs.5.9％、p＝0.04）。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【原著論文はこちら】

Iwase T, et al. Clin Cancer Res. 2024;30:2424-2432.

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提供元：CareNet.com

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）における抗PD-L1抗体アベルマブ1年投与の術後補助療法は、観察群と比べ無病生存期間（DFS）を有意に改善しなかったが、全生存期間（OS）を有意に改善した。医師主導で実施された多施設共同無作為化第III相A-BRAVE試験の結果について、イタリア・Padova大学のPierfranco Conte氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

・対象：治癒目的で手術および術前/術後化学療法を完了した高リスクのTNBC
　A層－手術後、pN1/pT2、pN0-3/pT3-4、pN2-3/any pT
　B層－術前化学療法後、乳房/腋窩リンパ節に浸潤性残存病変あり
・試験群：アベルマブ（10mg/kg静注）を2週ごと52週間投与
・対照群：観察
・評価項目：
［主要評価項目］DFS、B層におけるDFS
［副次評価項目］OS、PD-L1陽性例におけるDFS、安全性

　主な結果は以下のとおり。

・2016年6月～2020年10月にイタリアの64施設および英国の6施設から477例が登録され、無作為に割り付けられた。直後に11例が同意を取り下げたため、アベルマブ群235例、対照群231例で試験開始した。A層はアベルマブ群40例/対照群43例、B層はアベルマブ群195例/対照群が188例だった。
・追跡期間中央値52.1ヵ月において、3年DFS率はアベルマブ群が68.3％と対照群63.2％より5.1％増加したが、DFSの有意な改善はみられなかった（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.61～1.09、p＝0.172）。B層における3年DFS率についても、6.2％増加したが有意な改善はみられなかった（HR：0.80、95％CI：0.58～1.10、p＝0.170）。
・3年OS率はアベルマブ群が84.8％と対照群76.3％より8.5％増加し、OSの有意な改善が認められた（HR：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。
・事後探索的解析の遠隔無病生存期間（DDFS）において、3年DDFS率がアベルマブ群で7.5％改善し、有意な改善が認められた（HR：0.70、95％CI：0.50～0.96、p＝0.0277）。
・アベルマブ群における有害事象による投与中止は20例（30.8％）で、そのうち免疫関連有害事象による投与中止は17例だった。

　Conte氏は、「遠隔転移リスクが30％減少し、死亡リスクが34％減少したことから、術前療法後に浸潤性残存病変あり、もしくは術後に高リスクの早期TNBC患者において、アベルマブが役割を有する可能性が示唆される」とまとめた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

A-BRAVE試験（ClinicalTrials.gov）

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　70遺伝子シグネチャー（MammaPrint）で高リスクのStageII/IIIの早期乳がんの術前療法として、抗TROP2抗体薬物複合体datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）＋デュルバルマブ併用療法を4サイクル投与した第II相I-SPY2.2試験の結果、33％の患者が化学療法を行わずに手術が可能となったことを、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRebecca A. Shatsky氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　I-SPY2.2試験は、高リスク早期乳がんの術前療法を評価する多施設共同第II相プラットフォーム連続多段階ランダム割付試験（Sequential Multiple Assignment Randomized Trials：SMART）^※で、患者が最大の病理学的完全奏効（pCR）を得るための個別化医療を提供することを目的としている。ブロックAでDato-DXd＋デュルバルマブを4サイクル投与し、MRIと生検でpCRが予測された場合は早期に手術を受けることができ、予測されない場合は化学療法や標的療法を行うブロックB/Cに進む。今回は、ブロックAの結果が報告された。
※連続多段階ランダム割付試験：連続する多段階のランダム割り付けを通して、一連の動的治療計画を立てるためのデザイン

　患者（すべてHER2-）は、免疫反応、DNA修復不全（DRD）、ホルモン受容体の状況に基づいて、（1）HR陽性/免疫陰性/DRD陰性、（2）HR陰性/免疫陰性/DRD陰性、（3）免疫陽性、（4）免疫陰性/DRD陽性、（5）HR+、（6）HR-の6つの腫瘍反応予測サブタイプ（RPS）に分類された。主要評価項目はpCRの達成であった。

　主な結果は以下のとおり。

・2022年9月～2023年8月に106例がブロックAに登録された。年齢中央値は50.0歳（範囲：25.0～77.0）、HR-が60.4％であった。
・ブロックA終了後、33％（35例）が化学療法を受けることなく早期に手術に進むことができた。
・Dato-DXd＋デュルバルマブ治療後のRPS分類によるpCR率（95％信頼区間）と事前に設定された閾値は下記のとおり。
　（1）HR陽性/免疫陰性/DRD陰性（25例）：3％（0～7）、閾値15％
　（2）HR陰性/免疫陰性/DRD陰性（23例）：13％（3～23）、閾値15％
　（3）免疫陽性（47例）：65％（47～83）、閾値40％
　（4）免疫陰性/DRD陽性（11例）：24％（4～44）、閾値40％
　（5）HR+（42例）：18％（6～30）、閾値15％
　（6）HR-（64例）：44％（32～56）、閾値40％
・（3）の免疫陽性のサブタイプ（HR+もHR-も含む）のみが第III相試験へ進むための「卒業」の閾値に到達した。
・安全性プロファイルは既知のものと同様であった。多く発現した有害事象（AE）は、悪心、口内炎、疲労、発疹、便秘、脱毛などで、Grade3以上のAEはまれであった。間質性肺疾患は1例に発現した。

（ケアネット　森 幸子）

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　トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）で治療中のHER2+転移乳がん患者において、通常ケアに加え、電子患者報告アウトカム（ePRO）モニタリングを実施することにより、24週目のglobal QOLスコアのベースラインからの変化が良好だったことが、わが国で実施されたPRO-DUCE試験で示された。関西医科大学の木川 雄一郎氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　ePROモニタリングは、まず患者が自身のスマートフォンなどのデバイスを用いて「ヒビログ」アプリから、体温・SpO₂を毎日、PRO-CTCAE症状を週1回報告する。報告された症状が事前に設定した閾値を超えた場合、医師をはじめとした医療従事者に警告通知メールが送信されePROが評価される。さらに必要に応じて72時間以内に電話相談を実施するという流れである。木川氏らは、T-DXd投与中の乳がん患者におけるePROモニタリングのQOLへの効果を、多施設共同無作為化非盲検群間比較探索研究で評価した。

・対象：T-DXdの投与対象となるHER2+転移乳がん患者
・試験群：通常ケア＋ePROモニタリング
・対照群：通常ケア
・評価項目：
［主要評価項目］EORTC QLQ-C30に基づくglobal QOLスコアのベースラインから24週目の変化
［副次評価項目］各ドメインにおけるベースラインから24週目/追跡期間終了時までの変化、がん関連の疲労、EORTC QLQ-C30における悪化までの期間、ePROのアドヒアランスなど

　主な結果は以下のとおり。

・2021年3月～2023年1月に日本の38病院で登録された111例をePROモニタリング群（56例）と通常ケア群（55例）に割り付けた。QOL解析の対象はそれぞれ54例と52例であった。
・24週目のglobal QOLスコアのベースラインからの変化は、ePROモニタリング群が通常ケア群より有意に良好だった（平均差：8.0、90％信頼区間[CI]：0.2～15.8、p＝0.091、探索的研究のためαエラー＜0.10で有意と設定）。
・24週目の疲労はePROモニタリング群で有意に改善したが（平均差：－8.4、95％CI：－16.1～－0.6）、悪心/嘔吐では差がなかった（平均差：0.5、95％CI：－6.2～7.1）。
・24週目の役割機能、認知機能、社会機能はePROモニタリング群で良好で、それぞれの平均差は10.0（95％CI：1.1～18.9）、6.3（同：1.1～11.5）、10.9（同：3.9～18.0）であった。
・global QOLスコアの臨床的に意義のある悪化までの期間の中央値は、ePROモニタリング群で3.9ヵ月、通常ケア群で3.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.73、95％CI：0.45～1.17）。認知機能については、ePROモニタリング群16.3ヵ月、通常ケア群6.3ヵ月と有意に延長した（HR：0.41、95％CI：0.24～0.71）。

　木川氏は「本試験の結果から、T-DXd投与中のHER2+転移乳がん患者において、ePROモニタリングによりQOLを維持・改善する可能性が示唆される」と期待を示した。

（ケアネット　金沢 浩子）

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　HER2+（IHC 3+またはIHC 2+/ISH+）の進行・転移乳がんの1次療法として、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）単独療法とT-DXd＋ペルツズマブ併用療法の有用性を検討した第Ib/II相DESTINY-Breast07試験の中間解析の結果、両群ともに12ヵ月無増悪生存（PFS）率は80％以上であり、薬剤性間質性肺疾患（ILD）による死亡は認められなかったことを、フランス・Gustave RoussyのFabrice Andre氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　DESTINY-Breast07試験は、HER2+の進行・転移乳がん患者を対象に、T-DXd単独または他の抗がん剤との併用による安全性、忍容性および抗腫瘍活性を検討する国際共同無作為化非盲検第Ib/II相試験。用量漸増パートと用量拡大パートで構成され、今回は1次療法としてのT-DXd±ペルツズマブを評価した用量拡大パートの中間解析の結果が報告された。

　対象は、術後補助療法から12ヵ月以上の無病期間があり、測定可能な病変があり、脳転移がない/または既治療で安定状態で、進行・転移に対する治療を受けていないHER2+の進行・転移乳がん患者であった。T-DXd単独群（5.4mg/kgを3週間間隔）とT-DXd＋ペルツズマブ併用群（T-DXd：5.4mg/kg＋ペルツズマブ：初回840mg、2回目以降420mgを3週間間隔）に無作為化された。主要評価項目は安全性と忍容性、主要副次評価項目は、治験責任医師評価による奏効率（ORR）およびPFS、奏効期間（DOR）であった。

　主な結果は以下のとおり。

・T-DXd単独群75例、T-DXd＋ペルツズマブ併用群50例が治療を受けた。両群の患者プロファイルはおおむねバランスがとれていたが、HR+（62.7％および68.0％）、de novo（64.0％および60.0％）の割合で差がみられた。追跡期間中央値はそれぞれ23.9ヵ月（治療継続中が62.7％）、25.3ヵ月（56.0％）であった（データカットオフ：2023年12月22日）。
・12ヵ月PFS率は、単独群80.8％（80％信頼区間[CI]：73.7～86.1）、併用群89.4％（81.9～93.9）であった。
・ORRは、単独群76.0％（80％CI：68.5～82.4）、併用群84.0％（75.3～90.5）であった。CRはそれぞれ8.0％、20.0％であった。
・DOR中央値は両群とも評価不能（NE）であったが、範囲は単独群2.1～28.5ヵ月、併用群4.5～28.3ヵ月であった。12ヵ月DOR率はそれぞれ76.0％、84.0％であった。
・有害事象（AE）は両群ともに100％に発現した。Grade3以上のAEの発現率は、単独群52.0％、併用群62.0％であった。単独群では、治療に関連しない死亡が1例報告された（新型コロナウイルス感染症の罹患後症状）。
・頻度の高いAEは、悪心（単独群71％［うちGrade3以上が4％］、併用群68％［0％］）、好中球減少症（36％［27％］、38％［24％］）、嘔吐（36％［3％］、40％［0％］）、下痢（35％［3％］、62％［6％］）などであった。ILDは、それぞれ9.3％、14.0％に認められたが、死亡例は認められなかった。新たな安全性シグナルはみられなかった。

　DESTINY-Breast07試験は進行中であり、第III相DESTINY-Breast09試験の解析結果により、HER2+の進行・転移乳がんの1治療法としてのT-DXd±ペルツズマブに関する確定的なデータが得られる予定。

（ケアネット　森 幸子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

DESTINY-Breast07試験（ClinicalTrials.gov）

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　複数の治療歴がある進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）において、抗TROP2抗体薬物複合体sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）が、医師選択による化学療法に比べて無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を有意に改善した。無作為化第III相OptiTROP-Breast01試験の中間解析結果について、中国・Cancer Hospital Chinese Academy of Medical SciencesのBinghe Xu氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

・対象：転移に対する治療を含む2ライン以上の化学療法歴（タキサン含む）のある局所再発/転移を有するTNBC
・試験群（sac-TMT群）：sac-TMT（5mg/kg静注）2週ごと　130例
・対照群（化学療法群）：医師選択の化学療法（エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン）133例
・評価項目：
［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS
［副次評価項目］OS、治験責任医師評価によるPFS、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性

　主な結果は以下のとおり。

・年齢中央値は両群とも51歳、内臓転移ありはsac-TMT群88.5％/化学療法群85.0％、PD-1/PD-L1阻害薬による治療歴ありはsac-TMT群24.6％/化学療法群27.1％、前治療のライン数（中央値）はsac-TMT群3.0/化学療法群2.0であった。
・BICRによるPFSは、追跡期間中央値5.1ヵ月（データカットオフ：2023年6月21日）での中間解析において、sac-TMT群で有意な改善がみられ、進行/死亡のリスクは69％低下した（ハザード比[HR]：0.31、95％信頼区間[CI]：0.22～0.45、p＜0.00001）。中央値は、sac-TMT群で5.7ヵ月（95％CI：4.3～7.2）、化学療法群で2.3ヵ月（同：1.6～2.7）であった。また、すべてのサブグループにおいてsac-TMT群で改善していた。
・TROP2高発現（Hスコア＞200）患者において、BICRによるPFS中央値はsac-TMT群で8.3ヵ月、化学療法群で2.3ヵ月であった（HR：0.29、95％CI：0.19～0.46）。
・OSは、追跡期間中央値10.4ヵ月（データカットオフ：2023年11月30日）での最初の中間解析において、sac-TMT群で有意な改善がみられ、死亡リスクが47％低下した（HR：0.53、95％CI：0.36～0.78、p＝0.0005）。中央値はsac-TMT群は未到達（95％CI：11.2～NE）、化学療法群は9.4ヵ月（同：8.5～11.7）であった。
・BICRによるORRは、sac-TMT群45.4％、化学療法群12.0％であった。
・sac-TMTは管理可能な安全性プロファイルを示し、治療関連有害事象（TRAE）による投与中止例は1.5％だった。主なGrade3以上のTRAEは両群ともに血液毒性で、Sac-TMT群において、好中球数減少は32％（化学療法群47％）、貧血は28％（同6％）、白血球数減少は25％（同36％）に発現した。

　Xu氏は、「本試験は、既治療のTNBCにおいてsac-TMTが有効な治療選択肢であることを示している」とした。現在、PD-L1陰性TNBCの1次治療におけるsac-TMT単剤での第III相試験、早期TNBCの術後補助療法におけるsac-TMT＋ペムブロリズマブの第III相試験が進行中である。

（ケアネット　金沢 浩子）

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OptiTROP-Breast01試験（ClinicalTrials.gov）

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　既治療の切除不能な局所進行または転移を有するHR+/HER2-乳がんに対して、sacituzumab govitecan（SG）＋ペムブロリズマブを、SG単独と比較した無作為化非盲検第II相SACI-IO HR+試験で、ペムブロリズマブ併用による無増悪生存期間（PFS）の有意な改善は認められなかった。米国・ダナファーバーがん研究所のAna Christina Garrido-Castro氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　SGはトポイソメラーゼI阻害薬（SN-38）をペイロードとする抗TROP2抗体薬物複合体（ADC）で、その作用機序から抗PD-1抗体との相乗効果が期待されている。

・対象：切除不能な局所進行または転移を有するHR+/HER2-乳がんで、転移後に1ライン以上の内分泌療法歴があるか、術後補助内分泌療法中もしくは12ヵ月以内に進行した患者（活動性脳転移のある患者、トポイソメラーゼI阻害薬ADC、イリノテカン、抗PD-1/L1抗体による治療歴のある患者は除外）
・試験群（併用群）：SG（1、8日目に10mg/kg静注）＋ペムブロリズマブ（1日目に200mg静注）、21日ごと
・対照群（SG群）： SG単独
・評価項目：
［主要評価項目］PFS
［副次評価項目］PD-L1陽性患者のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、奏効までの期間（TTOR）、臨床的有用率（CBR）、安全性

　主な結果は以下のとおり。

・治療開始した104例（併用群52例、SG群52例）が解析に組み入れられた。
・年齢中央値は57.0歳（範囲：27.0～81.0歳）、40例（38.5％）がPD-L1陽性（CPS≧1）、56例（69.1％）が術前/術後化学療法歴があり、51例（49.0％）が転移乳がんに対する1ラインの化学療法歴があった。
・追跡期間中央値12.5ヵ月（データカットオフ：2024年3月9日）におけるPFS中央値は併用群が8.12ヵ月で、SG群の6.22ヵ月より数字上は延長したが、統計学的に有意ではなかった（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.51～1.28、p＝0.37）。
・OSデータはimmatureであるが、OS中央値は併用群18.52ヵ月、SG群17.96ヵ月で有意な差は認められなかった（HR：0.65、95％CI：0.33～1.28、p＝0.21）。
・PD-L1陽性（CPS≧1）患者において、PFS中央値は併用群がSG群より4.4ヵ月長く（HR：0.62、95％CI：0.29～1.36、p＝0.23）、OS中央値は6ヵ月長く（HR：0.61、95％CI：0.18～2.04、p＝0.42）、どちらも有意ではないが併用群で改善傾向が認められた。
・ORRは、併用群21.2％、SG群17.3％で有意な差はなかった（p＝0.80）。また、CBR（p＝0.84）、DOR（p＝0.31）、TTOR（p＝0.68）も有意な差は認められなかった。
・主なGrade3以上のTEAE（治療中に発現した有害事象）は、併用群では好中球減少症（54％）、白血球減少症（23％）、リンパ球減少症（12％）、発熱性好中球減少症（6％）、貧血（6％）、下痢（6％）で、単独群では好中球減少症（44％）、貧血（10％）、悪心（10％）、下痢（8％）、白血球減少症（8％）、疲労（6％）、高血圧（6％）であった。

　Garrido-Castro氏は、「これらの結果は、転移を有するPD-L1陽性HR+/HER2-乳がん患者におけるSG＋ペムブロリズマブのさらなる検討を支持している。ADCと免疫チェックポイント阻害薬併用によりベネフィットが得られる予測因子を調査するために、追加の研究が必要である」と述べた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

Saci-IO HR+試験（ClinicalTrials.gov）

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　従来のHR陽性（+）かつHER2陰性の転移を有する乳がんのうち、約60～65％がHER2-low（IHC 1+またはIHC 2+/ISH-）、約20～25％がHER2-ultralow（膜染色を認めるIHC 0［IHC ＞0＜1+］）とされているため、約85％がトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）が有用である可能性がある。米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）において、HR+かつHER2-lowおよびHER2-ultralowで化学療法未治療の転移・再発乳がん患者を対象とした第III相DESTINY-Breast06試験の結果、T-DXdは化学療法群と比較して、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長したことを、イタリア・ミラノ大学のGiuseppe Curigliano氏が発表した。

・試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験
・対象：転移に対する治療として1ライン以上の内分泌療法^※を受け、化学療法は未治療の、HR+かつHER2-low（HER2-ultralowも含む）の転移・再発乳がん患者866例
・試験群（T-DXd群）：T-DXd（3週間間隔で5.4mg/kg）を投与　436例
・対照群（TPC群）：治験医師選択の化学療法（カペシタビンまたはパクリタキセル、nab-パクリタキセル）を投与　430例
・評価項目：
［主要評価項目］盲検独立中央判定（BICR）によるHER2-low集団のPFS
［主要副次評価項目］BICRによるITT集団（HER2-lowおよびHER2-ultralow）のPFS、HER2-low集団およびITT集団の全生存期間（OS）
・層別化因子：CDK4/6阻害薬の使用有無、HER2発現状況、転移がないときのタキサン使用有無
・データカットオフ：2024年3月18日
※内分泌療法：（1）2ライン以上の内分泌療法±分子標的薬、（2）初回の内分泌療法＋CDK4/6阻害薬で6ヵ月以内に病勢進行、（3）術後の内分泌療法開始から24ヵ月以内に再発　のいずれか。

　主な結果は以下のとおり。

・866例がT-DXd群とTPC群に1対1に無作為に割り付けられた。年齢中央値はそれぞれ58.0歳（範囲：28～87）/57.0歳（32～83）、IHC 1+が54.8％/54.4％、IHC 2+/ISH-が26.8％/27.4％、内分泌療法抵抗性が29.4％/32.6％、診断時のde novoが30.5％/30.7％、骨転移のみありが3.0％/3.0％、内臓転移ありが86.2％/84.7％、肝転移ありが67.9％/65.8％であった。
・TPC群では、カペシタビンが59.8％、nab-パクリタキセルが24.4％、パクリタキセルが15.8％に投与された。

ITT集団（HER2-lowおよびHER2-ultralow）：866例
・ITT集団におけるPFS中央値は、T-DXd群13.2ヵ月、TPC群8.1ヵ月であり、T-DXd群で統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示した（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.53～0.75、p＜0.0001）。
・12ヵ月OS率は、T-DXd群87.0％、TPC群81.1％であった。
・全奏効率（ORR）は、T-DXd群57.3％（CRが3.0％）、TPC群31.2％（0％）であった。臨床的有用率（CBR）はそれぞれ76.6％、51.9％であった。

HER2-low集団：713例
・主要評価項目であるHER2-low集団におけるPFS中央値は、T-DXd群13.2ヵ月、TPC群8.1ヵ月であり、T-DXd群で統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を認めた（HR：0.62、95％CI：0.51～0.74、p＜0.0001）。
・12ヵ月OS率は、T-DXd群87.6％、TPC群81.7％であった。
・ORRは、T-DXd群56.5％（CRが2.5％）、TPC群32.2％（0％）であった。CBRはそれぞれ76.6％、53.7％であった。
・HER2-low集団のすべてのサブグループ解析においてT-DXd群が良好な結果であった。

HER2-ultralow集団：152例
・HER2-ultralow集団におけるPFS中央値は、T-DXd群13.2ヵ月、TPC群8.3ヵ月であった（HR：0.78、95％CI：0.50～1.21）。
・12ヵ月OS率は、T-DXd群84.0％、TPC群78.7％であった。
・ORRは、T-DXd群61.8％（CRが5.3％）、TPC群26.3％（0％）であった。CBRはそれぞれ76.3％、43.4％であった。

安全性
・新たな安全性シグナルは確認されなかった。
・Grade3以上の試験治療下における有害事象（TEAE）は、T-DXd群40.6％、TPC群31.4％に発現した。T-DXd群で多かったGrade3以上のTEAEは、好中球減少症（20.7％）、白血球減少症（6.9％）、貧血（5.8％）などであった。
・T-DXd群における薬剤関連間質性肺疾患の発現は11.3％で、Grade1が1.6％、Grade2が8.3％、Grade3が0.7％、Grade4が0％、Grade5（死亡）が0.7％であった。

　これらの結果より、Curigliano氏は「本試験によって、T-DXdは、1種類以上の内分泌療法を受けたHR+かつHER2-lowおよびHER2-ultralowの転移・再発乳がん患者の新たな治療選択肢となった」とまとめた。

（ケアネット　森 幸子）

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　HR+/HER2-進行乳がんの標準的な1次治療であるCDK4/6阻害薬＋内分泌療法で進行した患者を対象に、アベマシクリブ＋フルベストラントをフルベストラント単独と比較した第III相postMONARCH試験で、アベマシクリブ併用による無増悪生存期間（PFS）の有意な改善が示された。米国・エモリー大学Winship Cancer InstituteのKevin Kalinsky氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　CDK4/6阻害薬＋内分泌療法で病勢進行したHR+/HER2-進行乳がんに対する最適な治療法はまだ不明である。本試験は、CDK4/6阻害薬を含む治療で病勢進行した後、CDK4/6阻害薬継続の有用性を示した初の第III相無作為化プラセボ対照試験である。

・対象：HR+/HER2-進行乳がんの男性もしくは閉経前/後の女性で、進行乳がんの1次治療としてCDK4/6阻害薬＋アロマターゼ阻害薬で病勢進行した患者、または早期乳がんの術後補助療法としてCDK4/6阻害薬＋内分泌療法で再発した患者 368例
・試験群： アベマシクリブ＋フルベストラント（アベマシクリブ群）
・対照群： プラセボ＋フルベストラント（プラセボ群）
・評価項目：
［主要評価項目］治験責任医師評価によるPFS
［副次評価項目］全生存期間（OS）、盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、奏効率（ORR）、安全性など

　主な結果は以下のとおり。

・368例をアベマシクリブ群に182例、プラセボ群に186例、無作為に割り付けた。
・前治療でのCDK4/6阻害薬は、パルボシクリブが両群とも59％、ribociclibがアベマシクリブ群34％/プラセボ群33％、アベマシクリブが両群とも8％であった。
・主要評価項目の治験責任医師評価によるPFSは、プラセボ群に対しアベマシクリブ群で有意な改善が認められ、PFSイベント発生リスクが27％低下した（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.57～0.95、名目上のp＝0.02）。事前に規定された臨床的に関連する複数のサブグループでも効果は一貫していた。
・BICRによるPFSもアベマシクリブ群で有意な改善が認められ、PFSイベント発生リスクが45％低下した（HR：0.55、95％CI ：0.39〜0.77、名目上のp＝0.0004）。
・治験責任医師評価によるORR、BICRによるORRとも、アベマシクリブ併用で改善した。
・治験責任医師評価によるPFSにおいて、前治療のCDK4/6阻害薬投与期間別にみたHRは、12ヵ月未満で0.80（95％CI：0.50～1.29）、12ヵ月以上で0.70（同：0.52～0.94）だった。また、内臓転移の有無別にみたHRは、転移なしで0.53（同：0.34～0.83）、転移ありで0.87（同：0.64～1.17）だった。
・バイオマーカーによる探索的解析において、ベースラインのESR1変異またはPIK3CA / AKT1 / PTEN変異の有無にかかわらず、一貫した効果が認められた。
・安全性はアベマシクリブの既知のプロファイルと一致した。アベマシクリブ群において、Grade3以上の下痢は4％、好中球減少症は25％に認められた。なお、有害事象による投与中止例はアベマシクリブ群で6％、プラセボ群ではいなかった。

　Kalinsky氏は、「HR+/HER2-進行乳がんでCDK4/6阻害薬で進行した患者において、バイオマーカーでは選択されない患者に、アベマシクリブ＋フルベストラントは標的治療の選択肢となる」と結論した。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

postMONARCH試験（ClinicalTrials.gov）

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　日本で実施された第III相JBCRG-M06/EMERALD試験の結果、HER2陽性（+）の局所進行または転移を有する乳がんの1次療法として、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋エリブリン併用療法は、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサン併用療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）が非劣性であったことを、神奈川県立がんセンターの山下 年成氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2024 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　現在、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサンは、HER2+の再発・転移乳がんに対する標準的な1次療法である。しかし、タキサン系抗がん剤による浮腫や脱毛、末梢神経障害などは患者QOLを低下させうるため、同等の有効性を有し、かつ副作用リスクが低い治療法の開発が求められていた。そこで山下氏らは、非タキサン系の微小管阻害薬エリブリンをトラスツズマブ＋ペルツズマブと併用した場合の、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサンに対する非劣性を評価するために本研究を実施した。

・試験デザイン：多施設共同ランダム化非盲検非劣性第III相試験
・対象：進行・転移に対する化学療法（T-DM1を除く）未治療のHER2+乳がん患者446例
・試験群（エリブリン群）：21日サイクルで、エリブリン1.4mg/m2（1・8日目）とペルツズマブ＋トラスツズマブ（1日目）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで継続
・対照群（タキサン群）：21日サイクルで、ドセタキセル75mg/m2（1日目）またはパクリタキセル80mg/m2（1・8・15日目）とペルツズマブ＋トラスツズマブ（1日目）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで継続
・評価項目：
［主要評価項目］PFS
［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間、全生存期間（OS）、患者報告の健康関連QOL、安全性など

　主な結果は以下のとおり。

・2017年8月～2020年4月に、エリブリン群224例、タキサン群222例に無作為に割り付けられ、2022年4月まで追跡された。追跡期間中央値は35.7ヵ月（範囲：0.3～66.5）であった（データカットオフ：2023年6月30日）。
・ベースライン時の年齢中央値はエリブリン群56.0歳（範囲：27～70）/タキサン群57.0歳（32～70）、閉経後が67.9％/76.6％、ER+が57.1％/58.1％、de novo StageIVが58.0％/59.9％、周術期のタキサン治療歴ありが31.7％/30.2％、内臓転移ありが65.2％/65.8％であった。
・主要評価項目であるPFS中央値は、エリブリン群14.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.7～16.2）、タキサン群12.9ヵ月（95％CI：10.8～15.6）であった。ハザード比（HR）は0.96（95％CI：0.76〜1.19、p＝0.6817）であり、95％CIの上限値が非劣性マージン（1.33）を下回ったため、エリブリン群の非劣性が示された。
・ORRは、エリブリン群76.8％（CRが11.6％）、タキサン群75.2％（13.5％）であった。
・OS中央値は、エリブリン群は未達、タキサン群は65.3ヵ月であった（HR：1.09、95％CI：0.76～1.58、p＝0.7258）。
・試験治療下における有害事象は、エリブリン群93.3％（うちGrade3以上が58.9％）、タキサン群96.3％（59.2％）に発現した。好中球減少症（エリブリン群61.6％、タキサン群30.7％）と末梢神経障害（61.2％、52.8％）はエリブリン群で多く、下痢（36.6％、54.1％）と浮腫（8.5％、42.2％）はタキサン群で多かった。
・末梢神経障害がエリブリン群で多かったのは、エリブリン群のほうが投与期間が長かったことに起因していると推測された（投与期間中央値：エリブリン28.1ヵ月、ドセタキセル18.1ヵ月、パクリタキセル20ヵ月）。

　これらの結果より、山下氏は「本研究は、HER2+の局所進行・転移乳がんの1次療法として、トラスツズマブ＋ペルツズマブと併用した場合の、エリブリンのタキサンに対する非劣性を示した初めての研究である。トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサンと同等の効果を有する代替治療として、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋エリブリンは第1選択となる可能性がある」とまとめた。

（ケアネット　森 幸子）

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