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　化学療法の前治療歴のある手術不能または転移を有するHR陽性（+）/HER2陰性（-）の乳がん患者を対象とした第III相TROPION-Breast01試験の結果、抗TROP2抗体薬物複合体datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）は、医師選択化学療法よりも有意に無増悪生存期間（PFS）を延長し、かつGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は半数以下であったことを、米国・Massachussetts General Hospital/Harvard Medical SchoolのAditya Bardia氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）のPresidentialで報告した。

・対象：HR+/HER2-、1～2ラインの全身化学療法歴、内分泌療法で進行または不適、ECOG PS 0～1の手術不能または転移を有する乳がん患者　732例
・試験群：Dato-DXd（6mg/kg、3週ごと）を進行または許容できない毒性が発現するまで継続（Dato-DXd群：365例）
・対照群：医師が選択した化学療法（エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン）を進行または許容できない毒性が発現するまで継続（化学療法群：367例）
・評価項目：
［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、全生存期間（OS）
［副次評価項目］治験担当医評価によるPFS、安全性
・層別化因子：前治療のライン数、地域、CDK4/6阻害薬の治療歴の有無

　Dato-DXdは、第I相TROPION-PanTumor01試験において、手術不能または転移を有するHR+/HER2-の前治療歴のある乳がん患者において有望な活性を示している。今回は、グローバル第III相TROPION-Breast01試験の主要評価項目の1つであるPFSの結果が報告された。

　主な結果は以下のとおり。

・Dato-DXd群と化学療法群の年齢中央値は56歳（範囲：29～86）/54歳（28～86）、白人が49％/46％、アジア系が40％/41％、1ラインの前治療歴が63％/61％、CDK4/6阻害薬の治療歴ありが82％/78％、タキサン系and/orアントラサイクリン系の治療歴ありが90％/92％で、両群でバランスがとれていた。
・データカットオフ（2023年7月17日）時点の追跡期間中央値は10.8ヵ月で、Dato-DXdの93例と化学療法群の39例が治療を継続していた。
・主要評価項目であるBICRによるPFSは、Dato-DXd群6.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.7～7.4）、化学療法群4.9ヵ月（95％CI：4.2～5.5）であり、Dato-DXd群で有意にPFSが改善された（HR：0.63［95％CI：0.52～0.76］、p<0.0001）。
・年齢、人種、ECOG PS、地域、前治療歴など、すべてのサブグループでDato-DXdのほうが良好なPFSを示した。
・奏効率（ORR）はDato-DXd群36.4％、化学療法群22.9％であった。
・OSは追跡期間中央値9.7ヵ月時点で未成熟であったが、Dato-DXd群で良好な傾向がみられている（ハザード比：0.84［95％CI：0.62～1.14］）。OSの結果は引き続き解析を行う予定。
・Grade3以上のTRAEの発現率は、Dato-DXd群21％、化学療法群45％であった。Dato-DXd群では化学療法群よりも減量や投与中断につながるTRAEは少なかった。間質性肺疾患はDato-DXd群で9例（3％）に認められ、うち2例（1％）はGrade3以上であった。死亡は化学療法群で1例認められた。

　これらの結果より、Bardia氏は「TROPION-Breast01試験は主要評価項目を満たし、HR+/HER2-乳がん患者へのDato-DXdはPFSの有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。サブグループにおけるPFSの改善と高いORRも得られている。OSも良好な傾向にある。安全性は管理可能で新たな安全性シグナルは確認されなかった。Dato-DXd群ではGrade3以上のTRAEの発現は化学療法群の半分以下であり、減量や投与中断も少なかった」としたうえで、「これらの結果は、Dato-DXdが転移乳がん患者に対する新たな治療オプションとなりうることを支持するものである」とまとめた。


　ディスカッサントを務めた米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのSarat Chandarlapaty氏は下記のようにコメントした。
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　この研究は、HR+で内分泌療法で進行または不適となった患者、および1回以上の全身化学療法を受けた患者を対象としているため、化学療法を受けた転移乳がん患者に対して、新しい化学療法かDato-DXdのどちらが効果的かということである。主要評価項目であるPFSはハザード比0.63で、Dato-DXd群では明確な改善があった。また、全体的には毒性が少なく、Grade3以上のTRAE、とくに血液毒性が少なかったことが報告されている。悪心と口内炎は重症ではないものの増加し、患者にとっては臨床的に重要かもしれない。

　HR+/HER2-乳がんにおいて、化学療法を1～2ライン行ったあとにDato-DXdを処方するのと、さらに化学療法を追加するのとどちらがよいか？ 答えはDato-DXdとなった。しかし、私たちにはさらなる未解決の疑問がある。
1.Dato-DXd、sacituzumab govitecan、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）のいずれがよいのか？
2.これら3つの抗HER2抗体薬物複合体のうち、別の薬剤で進行した後に有効性を示すものはあるか？
3.効くかもしれない分子標的薬よりも、Dato-DXdを処方したほうがよいのか？
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（ケアネット　森 幸子）

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　高リスクのER陽性（+）/HER2陰性（-）早期乳がん患者を対象とした第III相KEYNOTE-756試験の結果、術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることで、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に改善したことを、ポルトガル・Champalimaud Clinical Centre/Champalimaud FoundationのFatima Cardoso氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。

・対象：T1c～2 cN1～2またはT3～4 cN0～2、ER+/HER2–、Grade3、未治療の浸潤性乳管がん患者　1,278例
・試験群（ペムブロリズマブ群）：ペムブロリズマブ＋パクリタキセル→ペムブロリズマブ＋AC療法またはEC療法→手術→ペムブロリズマブ＋内分泌療法　635例
・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋パクリタキセル→プラセボ＋AC療法またはEC療法→手術→プラセボ＋内分泌療法　643例
・評価項目：
［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、無イベント生存期間（EFS）
［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間、安全性など
・層別化因子：東ヨーロッパ：PD-L1発現状況、中国：なし、その他の国/地域：PD-L1発現状況、リンパ節転移、AC/EC療法の投与スケジュール、ER陽性率

　今回がKEYNOTE-756試験結果の初報告で、主要評価項目の1つであるpCRの結果が報告された。EFSについては引き続き評価が行われる予定。

　主な結果は以下のとおり。

・pCRの最終解析（データカットオフ：2023年5月25日）における追跡期間中央値は33.2ヵ月（範囲：9.7～51.8）であった。
・ペムブロリズマブ群およびプラセボ群の年齢中央値は49歳（範囲：24～82）/49歳（19～78）、PD-L1 CPS≧1％が75.9％/76.0％、T3/4が36.7％/35.8％、リンパ節転移陽性が89.8％/90.5％、ER≧10％が94.6％/93.3％で、両群でバランスがとれていた。
・主要評価項目のpCR（ypT0/Tis ypN0）は、ペムブロリズマブ群24.3％、プラセボ群15.6％であり、統計学的に有意な改善を示した（推定差8.5％［95％信頼区間[CI]：4.2～12.8］、p＝0.00005）。
・副次評価項目のpCRは、ypT0 ypN0がペムブロリズマブ群21.3％、プラセボ群12.8％（推定差8.3％［95％CI：4.2～12.4］）、ypT0/Tisはペムブロリズマブ群29.4％、プラセボ群18.2％（推定差11.0％［95％CI：6.5～15.7］）であった。
・事前に規定したサブグループのpCRもペムブロリズマブ群のほうが良好であった。とくにER陽性率が10％以上の場合の推定差は8.0％であったが、10％未満の場合は25.6％であった。
・Grade3以上の治療関連有害事象発生率は、ペムブロリズマブ群52.5％、プラセボ群46.4％で、安全性プロファイルは既報と一致していた。Grade3以上の免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群7.1％、プラセボ群1.2％であった。ペムブロリズマブ群では急性心筋梗塞による死亡が1例（0.2％）認められた。

　これらの結果より、Cardoso氏は「PD-L1発現状況にかかわらず、術前化学療法にペムブロリズマブを追加することで、pCR（ypT0/Tis ypN0）は8.5％改善し、ypT0 ypN0およびypT0/Tisでも同様であった。安全性プロファイルはこれまでのものと同様で、新たな有害事象は報告されなかった」としたうえで、「今回の結果は、もう1つの主要評価項目であるEFSの評価を行うに値する結果である。現時点ではまだ不十分であるが、引き続き評価が必要である」とまとめた。

（ケアネット　森 幸子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

KEYNOTE-756試験（ClinicalTrials.gov）

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　再発リスクの高いHR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がんにおける術後内分泌療法へのアベマシクリブの追加を検討するmonarchE試験では、無浸潤疾患生存期間（iDFS）および無遠隔再発生存期間（DRFS）が有意に改善し、2年間の治療後も持続したことが報告されている。今回、事前に規定されていた中間解析における5年時の有効性について、ドイツ・ミュンヘン大学のNadia Harbeck氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。

・対象：再発リスクの高いHR+/HER2-の早期乳がん
［コホート1］リンパ節転移4個以上、リンパ節転移1～3個の場合はグレード3もしくは腫瘍径5cm以上（5,120例）
［コホート2］リンパ節転移1～3個かつKi-67値20％以上かつグレード1～2で腫瘍径5cm未満（517例）
・試験群：術後療法として、標準的内分泌療法（タモキシフェンもしくはアロマターゼ阻害薬）＋アベマシクリブ150mg1日2回、アベマシクリブは最長2年投与（ET＋アベマシクリブ群：2,808例）
・対照群：術後療法として、標準的内分泌療法を5年以上施行（ET群：2,829例）
・評価項目：
［主要評価項目］iDFS
［副次評価項目］Ki-67高値集団におけるiDFS、DRFS、全生存期間（OS）、安全性、薬物動態、患者報告アウトカム

　主な結果は以下のとおり。

・2023年7月3日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値4.5年（54ヵ月）、全患者がアベマシクリブ投与を終え、80%以上が2年以上追跡されていた。
・ITT集団でのiDFSのベネフィットは持続し、ハザード比（HR）は0.680（95％信頼区間[CI]：0.599～0.772、p＜0.001）で、絶対的改善率は、3年時の4.8％、4年時の6.0％に比べ、5年時は7.6％に増加した。サブグループにおいても、iDFSのベネフィットは持続していた。
・ITT集団でのDRFSにおけるベネフィットも持続し、HRは0.675（95％CI：0.588～0.774、p＜0.001）で、絶対的改善率は、3年時の4.1％、4年時の5.3％に比べ、5年時は6.7％に増加した。
・ITT集団での死亡例数は、ET+アベマシクリブ群で少なかった（HR：0.903、95％CI：0.749～1.088、p＝0.284）。
・今回の解析においても、転移/再発例は引き続きET＋アベマシクリブ群で少なかった。
・安全性は、monarchEのこれまでの解析やET＋アベマシクリブにおける既知の安全性プロファイルと同様だった。

　Harbeck氏は「術後補助療法の試験で重要な5年時のデータにおいて、アベマシクリブのベネフィットが維持されていた。今回のデータは持ち越し効果と一致し、HR+/HER2-リンパ節転移陽性の高リスク早期乳がんにおける術後内分泌療法へのアベマシクリブの追加をさらに支持する」とした。なお、OSは最終解析まで追跡調査を継続中。

（ケアネット　金沢 浩子）

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monarchE試験（ClinicalTrials.gov）

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　がん患者の脳梗塞合併の課題解決に向け、脳卒中医とがん診療医が共同で取り組んでいる。

　9月30日～10月1日の2日間、神戸で開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会にて、NTT東日本関東病院の水上 拓郎氏が発表した。

　がん患者の脳梗塞リスクは非がん患者と比べ高く、そのリスクはステージが進行するごとに上昇する。がん患者の脳卒中合併には複数の因子が絡み、がん種や診断時期によってリスクは異なるため、予後予測は複雑である。

　そのような中、脳卒中とがん、それぞれの専門家が議論する場が必要とされてきた。日本脳卒中学会では2020年からStroke Oncology Project Teamを設立している。日本がんサポーティブケア学会では、腫瘍医側の主体として、Stroke Oncologyワーキンググループ（WG）を2022年に設立した。同WGでは、脳卒中医と連携し、Stroke Oncologyの各種課題について議論する。

　学術集会では最初の取り組みとして実施した日本国内の先行研究のレビューを発表した。脳卒中発症の予測因子として、D-ダイマー、CRP、脳転移の有無、がん診断からの期間の関連が高いと報告している。

（ケアネット　細田 雅之）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

日本がんサポーティブケア学会 Stroke Oncology ワーキンググループ

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　マンモグラフィ検査の普及により、腫瘍径の小さな乳がんの検出が増加した。エストロゲン受容体（ER）陽性HER2陰性（ER+/HER2-）のT1a/bN0M0乳がんにおける術後内分泌療法（ET）の必要性は明らかでない。広島大学の笹田 伸介氏らは同患者における術後ETの有効性を評価、Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2023年9月9日号に報告した。

　本研究では、2008年1月～2012年12月にJCOG乳がん研究グループ42施設で手術を受けたER+/HER2-のT1a/bN0M0乳がん患者のデータを後ろ向きに収集した。術前補助全身療法を受けた患者とBRCA陽性患者は除外された。主要評価項目は遠隔転移の累積発生率で、両側検定が用いられた。

　主な結果は以下のとおり。

・適格患者4,758例（T1a：1,202例、T1b：3,556例）中3,991例（83％）に標準的な術後ETが実施された。
・追跡期間中央値は9.2年。遠隔転移の9年累積発生率はETありで1.5％、ETなしで2.6％だった（部分分布ハザード比[SHR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.32～0.93）。
・多変量解析の結果、遠隔転移の独立したリスク因子は、ET歴なし、乳房切除術、高悪性度、およびリンパ管侵襲だった。
・9年全生存率はETありで97.0％、ETなしで94.4％だった（調整ハザード比：0.57、95％CI：0.39～0.83）。
・術後ETは同側（9年発生率：1.1％ vs.6.9％、SHR：0.17）および対側の乳がん発生率を減少させた（9年発生率：1.9％ vs.5.2％、SHR：0.33）。

　ER+/HER2-のT1a/bN0M0乳がん患者の予後は良好であり、臨床リスクによって層別化されることが確認された。また術後ETは、小さな絶対リスク差で遠隔転移の発生率と全生存率を改善した。著者らは、とくに低悪性度でリンパ管侵襲のない患者において、術後ET省略の検討を支持する結果とまとめている。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【原著論文はこちら】

Sasada S, et al. Breast Cancer Res Treat. 2023;202:473-483.

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　乳がんと診断されてから、患者は治療法選択のほか再建や遺伝子検査を行うかなどたくさんの意思決定を求められる。とくに遺伝子検査については、乳がんと遺伝の関係の理解に加え家族への配慮も必要となるが、外来で説明に十分な時間を設けるのが難しいことも多い。9月27日、アストラゼネカは「乳がんを遺伝子レベルで理解することの重要性～遺伝性乳がん治療における課題とは～」と題したメディアセミナーを開催し、大野 真司氏（相良病院）、乳がん経験者の園田 マイコ氏が登壇。BRCA検査やHBOCについての理解を促す患者向けのサポートツールとして、対話型人工知能WEBアプリ「ブルーカ」が紹介された。

　ブルーカは、60例の患者と複数名の医師の診察室での実際の会話を分析して作られている。分析の結果みえてきたのは、

・知りたいことの傾向（よくある質問）
・患者の感情として恐れや悲しみが強い
・「質問を考えること」が患者にとっては大変

　という3点だった。これらを踏まえてブルーカには下記の機能が搭載されている。

・よくある質問とその回答データを基に、回答を提示する機能
・投げかけられた質問に共感を示し、ブルーカというキャラクターが色味や表情を変えて回答する機能
・アプリ利用者（患者）の“沈黙”を察知し、集積されているよくある質問を例示する機能

　開発に携わった大野氏は、「単純に回答が提示されるのではなく、ブルーカが共感を示しながら対話の中で回答を示すという点が大きいのではないか」と話し、園田氏は「先生に質問できる時間は限られていて、一度聞いただけでは理解できないことも多い。自宅などでゆっくりアプリを使い、繰り返し回答を確認できれば、自分の中で咀嚼しながら正しい情報を理解できるのではないか」と期待を寄せた。

　ブルーカは主治医から「血液による遺伝子検査について」という冊子を渡され、表示されている二次元コードを読み込むと、スマートフォンで利用できる。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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　センチネルリンパ節生検（SLNB）は早期乳がんの腋窩リンパ節転移を調べる標準的な方法だが、リンパ節検査のための腋窩手術は治療が目的ではないため、その必要性が問われる場合もある。今回、超音波検査でリンパ節転移の疑いのない腫瘍径2cm以下の乳がん患者における無作為化試験（SOUND試験）で、腋窩手術を受けなかった群の5年遠隔無病生存（DDFS）率がSLNBを受けた群に対して非劣性を示したことを、イタリア・Istituto di Ricovero e Cura a Carattere ScientificoのOreste Davide Gentilini氏らが報告した。JAMA Oncology誌オンライン版2023年9月21日号に掲載。

　本試験は、イタリア、スイス、スペイン、チリで実施された前向き第III相無作為化非劣性試験である。2012年2月6日～2017年6月30日に、腫瘍径2cm以下かつ超音波検査で腋窩リンパ節転移の疑いのない1,463例の女性を登録し、SLNBを受ける群（SLNB群）と腋窩手術を受けない群（腋窩手術なし群）に1対1に無作為に割り付けた。ITT解析対象は1,405例、主要評価項目は5年DDFS率であった。

　主な結果は以下のとおり。

・ITT解析に組み入れられた1,405例（年齢中央値：60歳）を、SLNB群708例、腋窩手術なし群697例に無作為化した。
・腫瘍径の中央値は1.1cm（四分位範囲：0.8～1.5）で、1,234例（87.8％）がエストロゲン受容体（ER）陽性HER2陰性であった。SLNB群では、97例（13.7％）が腋窩リンパ節転移陽性であった。
・5年DDFS率は、SLNB群で97.7％、腋窩手術なし群で98.0％であった（log-rank p＝0.67、ハザード比：0.84、90％信頼区間：0.45～1.54、非劣性のp＝0.02）。
・SLNB群では局所再発12例（1.7％）、遠隔転移13例（1.8％）、死亡21例（3.0％）、腋窩手術なし群では局所再発11例（1.6％）、遠隔転移14例（2.0％）、死亡18例（2.6％）だった。

　著者らは「これらの結果は、腫瘍が小さく、超音波検査で腋窩リンパ節転移のない乳がん患者は、病理学的情報の欠如が術後治療計画に影響を及ぼさない限り、安全に腋窩手術を免れられることを示唆する」としている。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【原著論文はこちら】

Gentilini OD, et al. JAMA Oncol. 2023;e233759. [Online ahead of print]

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　「乳房再建」という言葉自体の一般的な認知度はまだまだ低く、また、米国や韓国と比較して日本における乳房再建率は低いといわれている。そこで、アッヴィ合同会社アラガン・エステティックスは2023年9月27日、乳房再建について、治療の一環のみならず、昨今注目度が高まっている「アピアランスケア」の選択肢の1つとしての側面をより広く周知するために、メディア向けセミナーを開催した。

　セミナーでは、3名の演者が、乳がん罹患者を対象としたアピアランスケアに関する調査結果を紹介するとともに、各専門家による乳房再建の治療現場の動向や、乳がん経験者によるアピアランスケアの体験談等を解説した。

患者の不安を安心に変え、社会につなぐ「アピアランスケア」

　アピアランスケアとは、「医学的・整容的・心理社会的支援を用いて、外見の変化を補完し、外見の変化に起因するがん患者の苦痛を軽減するケア」である。このアピアランスケアの実態として、がん研有明病院の片岡 明美氏（乳腺センター 乳腺外科医長/トータルケアセンター サバイバーシップ支援室長・地域連携室長）は、アラガンとNPO法人エンパワリング ブレストキャンサー（E-BeC）が共同で実施した「乳がん罹患者を対象としたアピアランスケアに関する調査」の結果を紹介した。調査では、アピアランスケアについて「知っている」と回答した人の割合は21％であった。また、乳がんに罹患してから気になった外見の変化について、約半数の人が「手術による傷痕」、約3割の人が「手術による乳房切除（全摘）」「手術（部分切除）による胸の変形」と回答したにもかかわらず、外見の変化に対して乳房再建術を受けた人は1割未満だった。片岡氏は、「患者の乳房再建の認知率が低いことに加え、中には乳房再建のために仕事を休むことが言いづらい、という方もいる。社会としても乳房を再建することを受け入れられるよう、情報発信が大切だと感じている」と述べた。

乳房再建術は年齢にかかわらず必要とされる

　岩平 佳子氏（ブレストサージャリークリニック院長）は、乳房再建術における実症例を紹介し、人工物による乳房再建のメリットを語った。現場の動向については、ブレストサージャリークリニックにおける乳房再建術患者の年代別割合を紹介し、「40～60代の方が多いことは、乳がんの好発年齢から考えると当然ではあるが、注目すべきは70歳以上でも乳房再建術を受ける方がいることだ。高齢者における乳房再建の理由の多くは温泉と介護であり、とくに孫やパートナーと温泉に行く際に外見を気にする方は少なくない。乳房再建は決して若年層だけのものでなく、年齢や地域、社会的状況に関係なくQOLの向上に非常に重要なものだ」と強調した。

乳房再建術におけるハードルとは

　真水 美佳氏（エンパワリング ブレストキャンサー［E-BeC］理事長）は、乳房再建術を受けた自身の経験から、現在はE-BeCで乳房再建術の正しい理解と情報を届ける活動を行っている。E-BeCの調査によると、乳房再建術におけるハードルの1つに地域格差があり、首都圏と比較して地方では「近くに乳房再建術が可能な施設がない、または選択肢が少なく不本意な術式になってしまう」ことから、「社会的に乳房再建に対する認知度・理解度が低く、再建手術を受ける機会が少ない」という課題がうかがえる。真水氏は、「乳房再建術が保険適用になって10年以上経過しているにもかかわらず、いまだそのことを知らない患者が存在する。2013年から実施しているアンケート調査結果からも、地域格差や周囲の無理解について改善されていない。アピアランスケアに向けて、社会全体の理解の向上と医療の均一化が重要だ」と述べた。なお、E-BeCは設立以来、ウェブサイトからの情報発信に加え、年に2～3回のセミナーや月に1回の乳房再建ミーティング（現地/オンラインによるハイブリッド）を開催しているという。

メディアによる情報発信も重要

　認知度が低い乳房再建について、情報格差により知らないままになっている患者を少しでも減らせるような取り組みが重要である。医療従事者だけでなくメディアにおいても、地道に広く周知していくことで、「アピアランスケア」としての乳房再建という情報を患者に届けることが期待される。

（ケアネット　寺井 宏太）

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乳房再建ナビ

エンパワリング ブレストキャンサー（E-BeC）

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　HR+/HER2-の転移を有する乳がん患者を対象に、CDK4/6阻害薬アベマシクリブが免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブの効果を増強するメカニズムを調べた医師主導治験の結果、血清サイトカイン解析でTNF関連因子やIL-11の増加、末梢血単核細胞解析で制御性T細胞の低下、肝組織でCD8+リンパ球の浸潤が認められ、CDK4/6阻害薬が免疫チェックポイント阻害薬の免疫活性化と相乗的に働くことを、昭和大学の鶴谷 純司氏や吉村 清氏らの研究グループが明らかにした。Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年9月13日号掲載の報告。

　HR+の乳がんでは免疫チェックポイント阻害薬の有効性は乏しいと考えられているが、動物実験ではCDK4/6阻害薬が抗PD-1/PD-L1抗体の効果を相乗的に増加させたことが報告されている。そこで研究グループは、CDK4/6阻害薬で免疫チェックポイント阻害薬の作用を増強することができれば、これまで効果が乏しいとされてきた患者でも有用になり得ると考え、非無作為化多施設共同第II相NEWFLAME試験を行った。

　HR+/HER2-の転移乳がん患者17例を対象に、1次治療または2次治療として、ニボルマブ240mg（2週間ごと）＋アベマシクリブ150mg（1日2回）＋フルベストラントまたはレトロゾールを投与し、有効性と安全性を評価した。主要評価項目は奏効率（ORR）で、副次的評価項目は安全性、無増悪生存期間、全生存期間であった。

　主な結果は以下のとおり。

・安全性の懸念による試験早期終了までの2019年6月～2020年7月に17例が登録された（フルベストラント群12例［1例除外］、レトロゾール群5例）。
・ORRはフルベストラント群で54.5％（6/11例）、レトロゾール群で40.0％（2/5例）であった。
・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、フルベストラント群で11例（92％）、レトロゾール群で5例（100％）に発現した。最も一般的なGrade3以上のTRAEは好中球減少症（7例［58.3％］、3例［60.0％］）で、次いでALT値上昇（5例［41.6％］、2例［40.0％］）であった。レトロゾール群では間質性肺疾患による治療関連死が1例発生した。肝臓に関連したGrade3以上の有害事象は7例（58.3％）、3例（60.0％）に発現した。
・血清サイトカイン解析でリンパ球を活性化するTNF関連因子やIL-11の増加、末梢血単核細胞解析で免疫を制御する制御性T細胞の低下、さらに肝障害を起こした肝組織でCD8+リンパ球の浸潤が認められ、CDK4/6阻害薬が免疫チェックポイント阻害薬の免疫活性化と相乗的に働くことが確認された。

　これらの結果より、研究グループは「ニボルマブとアベマシクリブの併用療法は有効であったが、重篤で長引く免疫関連の有害事象が認められた」としたうえで、プレスリリースで「免疫チェックポイント阻害薬の効果を上げる併用薬は重要。免疫活性化のメカニズム解明により、新たな治療法の開発や副作用の低減が期待される」とコメントした。

（ケアネット　森 幸子）

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Masuda J, et al. J Immunother Cancer. 2023;11:e007126.

【参考文献・参考サイトはこちら】

昭和大学：昭和大学などの研究グループが、細胞周期阻害剤が免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強するメカニズムを解明 — あらたな治療法の開発や副作用の低減に期待

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提供元：CareNet.com

　対側乳がん発症後の生存に関する報告は一貫していない。今回、韓国・Dongguk University Ilsan HospitalのHakyoung Kim氏らが、Stage0～III期の原発性乳がん患者における対側乳がん発症と生存の関連を調査した。その結果、対側乳がん発症と全生存期間との関連はみられなかったが、乳がん診断後早期の発症、HR陽性HER2陰性乳がん患者での発症は生存期間との関連が示された。JAMA Network Open誌2023年9月5日号に掲載。

　本コホート研究は、韓国・Asan Medical Centerにおいて、1999～2013年にStage0～IIIの転移のない片側性乳がんと診断され、2018年まで追跡された患者を対象とした。追跡期間中央値は107（四分位範囲：75～143）ヵ月であった。追跡期間中の対側乳がん発症の有無により対側乳がん群となし群に分け、それぞれの生存率を、研究集団全体および対側乳がん発症までの期間と原発乳がんのサブタイプによるサブグループで解析し、時間依存性Cox比例ハザードモデルを用いて比較した。

　主な結果は以下のとおり。

・対象となった乳がん患者1万6,251例は、すべてアジア人（主に韓国人）で平均年齢は48.61（標準偏差：10.06）歳、418例で対側乳がんを発症した。
・全生存率は、対側乳がん群となし群で有意差はなかった（ハザード比[HR]：1.166、95％信頼区間[CI]：0.820～1.657）。
・原発乳がんに対する手術後1.5年以内に対側乳がんを発症した患者では、試験期間中の全死亡リスクが高く（HR：2.014、95％CI：1.044～3.886）、手術後1.5年以降に発症した患者では生存に有意差は認められなかった。
・HR陽性HER2陰性乳がん患者では、対側乳がん群で全死亡リスクが高かった（HR：1.882、95％CI：1.143～3.098）。

　著者らは「これらの結果は、予防的対側乳房切除術の選択肢を検討している患者のカウンセリングに貴重な情報を提供する可能性がある」としている。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【原著論文はこちら】

Kim H, et al. JAMA Netw Open. 2023;6:e2333557.

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