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　生殖細胞系列のBRCA遺伝子（gBRCA）変異を有するHER2陰性早期乳がんに対する術前のtalazoparib単剤投与が、良好なpCR率を示した。米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのJennifer Keating Litton氏が、第II相NEOTALA試験の早期解析結果を発表した。

　本試験は、非無作為化、単群の多施設共同非盲検試験。gBRCA変異を有するHER2陰性早期乳がんに対する術前補助療法としてのtalazoparibの有効性と安全性の評価を目的に実施された。

・対象：gBRCA変異を有するHER2陰性早期進行乳がん患者　61例
・試験群：talazoparib（1mg/日、中等度腎機能障害がある場合0.75mg/日）を24週経口投与
・評価コホート：
［評価対象集団］治療開始時に処方されたtalazoparibについて80％以上の投与を受け、乳房手術と病理学的完全奏効（pCR）評価を受けた患者およびpCR評価前に進行した患者
［安全性およびITT解析集団］1回以上のtalazoparib投与を受けた全患者
・評価項目：
［主要評価項目］独立中央委員会（ICR）評価による評価対象集団におけるpCR。本試験における有効性は事後確率としてのpCR＞45％とされた。
［副次評価項目］ICR評価によるITT集団におけるpCR、両集団における残存腫瘍量（RCB）、治験担当医評価（INV）による両集団におけるpCR、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間（OS）、安全性など
※評価は術後に行われ、治験担当医選択による術後抗がん剤治療は可能とされた。

　主な結果は以下のとおり。

・talazoparibによる治療を受けた61例のうち、48例が評価対象集団の条件を満たした。
・ITT集団のベースライン特性は、平均年齢44.6歳、閉経前/後が59.0％/41.0％、BRCA1/BRCA2変異陽性が78.7％/21.3％、TNBCが100％、StageI/II/IIIが32.8％/44.3％/22.9％。また、扁平上皮がん1例を除き、他はすべて腺がんであった。
・ITT集団における平均治療期間は23.3週間で、90.2％の患者がtalazoparibによる治療を20週以上受けていた。平均相対的治療強度（RDI）は84.5％であった。
・ICR評価によるpCRは、評価対象集団で45.8％/ITT集団で49.2％。
・INV評価によるpCRは、評価対象集団で45.8％/ITT集団で47.5％。
・ICR評価によるRCBは、0：評価対象集団45.8％/ITT集団49.2％、I：0％/1.6％、II：31.3％/27.9％、III：0％/0％、その他：22.9％/21.3％。
・治療中に発生した有害事象は、患者の95.1％で報告された（Grade1：36.1％、Grade2：14.8％、Grade3：42.6％、Grade4：1.6％）。
・多くみられたのは疲労（Grade1：55.7％、Grade2：19.7％、Grade3：1.6％）、吐き気（Grade1：50.8％、Grade2：11.5％、Grade3：1.6％）、脱毛症（Grade1：54.1％、Grade2：3.3％）、貧血（Grade1：6.6％、Grade2：1.6％、Grade3：39.3％）。死亡例は報告されていない。

　Litton氏は、術前talazoparib単剤療法は有効であり、アントラサイクリン＋タキサンベースの併用化学療法で観察された値に匹敵するpCR率を示し、一般的に忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは確認されていないと結論づけている。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

NEOTALA試験（Clinical Trials.gov）

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　ホルモン受容体陽性HER2陽性（HR+/HER2+）進行乳がんの1次治療において、トラスツズマブ＋内分泌療法がトラスツズマブ＋化学療法に対し非劣性で毒性も少ないことが、第III相SYSUCC-002試験で示された。中国・Sun Yat-sen University Cancer CenterのZhongyu Yuan氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　HER2+進行乳がんの1次治療において、抗HER2治療＋化学療法は生存ベネフィットが示されている。一方、HR+進行乳がんには、安全性の面で化学療法より内分泌療法が推奨されている。しかしながら、HR+/HER2+進行乳がんの1次治療として、抗HER療法に内分泌療法と化学療法のどちらを併用したほうがよいのか示されていない。そこで、Yuan氏らは、中国の9病院で2013年9月16日～2019年12月28日に登録された、HR+/HER2+進行乳がん患者を対照に非盲検非劣性第III相無作為化比較試験を実施した。

・対象：18歳以上、術後無病期間12ヵ月超、ECOG PS 0もしくは1、HR+/HER2+の進行乳がん 396例
・試験群：内分泌療法＋トラスツズマブ（内分泌療法群）196例
・対照群：化学療法（タキサン、カペシタビン、ビノレルビン）＋トラスツズマブ（化学療法群）196例
・評価項目：
［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）（ハザード比[HR]の非劣性マージン上限を1.35とした）
［副次評価項目］全生存率（OS）、奏効率、安全性

　主な結果は以下のとおり。

・主要評価項目であるPFSでは、内分泌療法群の化学療法群に対するHRが0.88（95%信頼区間[CI]：0.71～1.09、log-rank p＝0.250）と非劣性を示した（非劣性のp＜0.0001）。
・OSについては、内分泌療法群の化学療法群に対するHRは0.82（95%CI：0.65～1.04、log-rank p＝0.090）であった。
・探索的解析では、術後無病期間が24ヵ月より長い患者では内分泌療法群のほうが良好（HR：0.77、95%CI：0.53～1.10）であり、24ヵ月以下の患者では化学療法群のほうが良好（HR：0.77、95%CI：0.97～1.980）である可能性が示唆された。
・有害事象は、化学療法群で内分泌療法群に比べて発現頻度が高かった（白血球減少症：50.0% vs.6.6%、悪心：47.4% vs.12.2%、疲労：24.0% vs.15.8%、嘔吐：23.0% vs.6.1%、頭痛：33.2% vs.12.2%、脱毛症：63.8% vs.4.1%)。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

SYSUCC-002（ClinicalTrials.gov）

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　ホルモン受容体陰性HER2陽性（HR-/HER2+）の乳がん患者に対する、トラスツズマブ＋ペルツズマブ±パクリタキセルによる術前療法の予後に関する有望な結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、ドイツ・West German Study Group（WSG）のNadia Harbeck氏から報告された。

　このADAPT試験はWSGにより実施されたオープンラベルの第II相無作為化比較試験である。この試験のpCR率の結果は2017年に公表されており、今回はその生存に関する報告である。また、本試験と同じデザインでのHR-/HER2+集団に対するpCR率の良好な結果は2020年のESMOで公表されている。

・対象：遠隔転移のないHR-/HER2+乳がん134例（5：2の割合で2群に割り付け）
・試験群A：トラスツズマブ（初回8mg/kg、その後3週ごとに6mg/kg）＋ペルツズマブ（初回840mg、その後3週ごとに420mg）（TP群：92例）
・試験群B：トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋パクリタキセル（80mg/m²を1回/週）（TPPtx群：42例）
・評価項目：
［主要評価項目］pCR率（乳房内の浸潤がんとリンパ節転移がない例［ypT0/is ypN0］におけるpCR率と、非浸潤がんも含めて完全に残存腫瘍のない例［ypT0 ypN0］におけるpCR率）
［副次評価項目］浸潤がんのない無病生存期間（iDFS）、遠隔転移のない無病生存期間（dDFS）、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー検索など
　3週間目にKi67値がベースライン比30％以上低下、もしくは浸潤がん細胞数が500個以下への減少が認められた症例などを早期奏効例とした。

　主な結果は以下のとおり。

・患者背景は、50歳未満が33～41％（年齢中央値：52～54歳）、N0が54～62％、核異形度3が88.0％、HER2-IHC3+が86～91％、ベースラインのKi67値は50％であった。
・既報のpCR率は、ypT0/is ypN0でTP群34.4％、TPPtx群90.5％であった。また、ypT0 ypN0ではTP群24.4％、TPPtx群78.6％であった。
・iDFS率は、5年時点でTP群87%、TPPtx群98％、ハザード比[HR] 0.32（95％信頼区間[CI]：0.07～1.47）、p＝0.144であった。
・OS率は、5年時点でTP群94％、TPPtx群98％（死亡は1名のみ）、HR 0.41（95％CI：0.05～3.55）、p＝0.422であった。
・pCRが得られた症例（69例）と得られなかった症例（63例）でiDFSを比較した場合、pCR例は5年時iDFS率が98％、non-pCR例では82％、HRは0.14（95％CI：0.03～0.64）、p＝0.011であった。
・TP群において、pCRが得られなかったIHC1+/2+およびFISH陽性例や、Basalタイプ、または早期奏効を得られなかった症例を、non-sensitive症例（31例）として、その他の症例とiDFSを比較した場合、5年時のiDFS率はnon-sensitive79％、その他93％、HRは1.99、p＝0.255であった。

　演者のHarbeck氏は「化学療法の有無によらず、両群とも優れたpCR率と生存率を示した。また、抗体2剤のみによる術前治療は早期奏効が得られた場合に有望であり、今後はさらにIHC3+症例やBasalタイプ以外、RNAなどで選別した症例でも検討する必要がある」と述べた。

（ケアネット）

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　ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2-）の進行乳がんに対する国際共同大規模臨床試験PALOMA-3（パルボシクリブ＋フルベストラント併用療法）の長期追跡結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern UniversityのMassimo Cristofanilli氏から発表された。

　本試験は二重盲検の第III相無作為化比較試験であり、2018年にその試験プロトコールに則った結果発表がなされており、今回はその後の長期予後追跡結果の報告である。

・対象：アジュバントまたは進行がんに対する内分泌療法施行中あるいは施行後に増悪したHR+/HER2-の乳がんの女性（閉経状況は問わず）　
・試験群：パルボシクリブ（125mg1日1回内服、3週連続投与、1週休薬）＋フルベストラント（500mgをDay1、15、29に筋注）：Palbo群347例
・対照群：プラセボ（3週投与1週休薬）＋フルベストラント：Fulve群174例
　進行がん治療としての化学療法は1レジメンまで許容（34％に化学療法治療歴あり）
・評価項目：
［主要評価項目］主治医評価による無増悪生存期間（PFS）
［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率、安全性、奏効期間

　主な結果は以下のとおり。

・プロトコールで規定された最終的なOS解析（観察期間中央値44.8ヵ月）では、その中央値はPalbo群で34.9ヵ月、Fulve群で28.0ヵ月、ハザード比（HR）0.81（95％信頼区間[CI]：0.64～1.03）、p＝0.0429（片側検定）と、事前既定の閾値に達せず、統計学的な有意差は検出されなかった（2018年の既報）。
・今回は観察期間中央値73.3ヵ月時点での結果が報告された（データカットオフは2020年8月）。
・OS中央値は、Palbo群で34.8ヵ月（95％CI：28.8～39.9）、Fulve群で28.0ヵ月（95％CI：23.5～33.8）、HR 0.81（95％CI：0.65～0.99）、p＝0.0221（nominal 1-side検定）であった。
・5年時のOS率は、Palbo群で23.3％、Fulve群で16.8％であった。
・進行乳がんに対する化学療法（CT）治療歴の有無別にOSを検討したところ、CT治療歴なしの症例（全体の66％）でのOS中央値はPalbo群で39.3ヵ月、Fulve群で29.7ヵ月、HR 0.72（95％CI：0.55～0.94）であった。CT治療歴ありの症例（全体の34％）でのOS中央値はPalbo群24.6ヵ月、Fulve群24.3ヵ月、HR 0.97（95％CI：0.69～1.36）であった。
・血清解析に同意した195例を対象に、血中循環腫瘍DNA（ct-DNA）を用いて、ESR1、PIK3CA、TP53などの17遺伝子について解析した結果、ESR1、PIK3CA、TP53の遺伝子変異によらず、OSに関するパルボシクリブの上乗せ効果が確認された。
・新たな安全性の問題は認められなかった。

　Cristofanilli氏は「ホルモン治療で病勢進行となったHR+/HER2-乳がん患者へのパルボシクリブ＋フルベストラントの併用療法は、6年以上の観察期間を経てもOSの改善がみられた。これは、とくに内分泌療法に感受性のある患者や前治療に化学療法が使用されていない患者で顕著であり、これまでの本治療法の有用性をサポートするものである」と締めくくった。

（ケアネット）

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　生殖細胞系列のBRCA遺伝子（gBRCA）変異のあるHER2陰性早期乳がんに対する、術後のオラパリブ投与が、無浸潤疾患生存期間（iDFS）および遠隔無再発生存期間（DDFS）を有意に改善した。米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で、英国・The Institute of Cancer Research and King’s College LondonのAndrew Tutt氏が、日本を含む23ヵ国420施設参加の第III相国際多施設共同無作為化プラセボ対照試験（OlympiA試験）の中間解析結果を発表した。なお、この結果はNEJM誌オンライン版2021年6月3日号に同時掲載された。

・対象：初回局所療法および術前/術後療法が終了したgBRCA変異を有するHER2陰性 （TNBC またはHR+）高リスク早期乳がん患者　1,836例
［術前化学療法グループ］
TNBC：non-pCR、HR+：non-pCRおよびCPS-EGスコア≧3
［術後化学療法グループ］
TNBC：≧pT2あるいは≧pN1、HR+：陽性リンパ節数≧4
・試験群：オラパリブ（300mg、1日2回）を1年間投与　921例
・対照群：プラセボ（1日2回）を1年間投与　915例
　※ホルモン療法とビスホスホネート製剤の使用は認められていた
・評価項目：
［主要評価項目］ITT 集団における無浸潤疾患生存期間（iDFS）
［副次評価項目］遠隔無再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、QOL、安全性など

　主な結果は以下のとおり。

・2014年6月～2019年5月に患者が登録され、オラパリブ群49.9％ vs.プラセボ群50.3％が術前化学療法、50.1％ vs.49.7％が術後化学療法を受けていた（アンスラサイクリンおよびタキサン系レジメンの術前［後］化学療法は94.6％ vs.92.8％、プラチナベースの術前化学療法は26.8％ vs.26.1％）。
・ベースライン特性は両群でバランスがとれており、平均年齢はオラパリブ群42（36～49）歳 vs.プラセボ群43（36～50）歳、BRCA1変異陽性が71.3％ vs.73.2％、TNBCが81.5％ vs.82.8％であった。
・追跡期間中央値2.5年の中間解析における3年iDFS率はオラパリブ群85.9％ vs.プラセボ群77.1％（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.41～0.82、p＜0.0001）。あらかじめ設定された有意水準（p＜0.005）を満たし、オラパリブ群で有意な改善が示された。
・最初に登録された900例の追跡期間中央値3.5年における3年iDFS率（mature cohort）はオラパリブ群86.1％ vs.プラセボ群77.5％（HR：0.61、95％CI：0.39～0.95）。
・3年DDFS率はオラパリブ群87.5％ vs.プラセボ群80.4％（HR：0.57、95％CI：0.39～0.83、p＜0.0001）とオラパリブ群で有意な改善が示された。
・3年OS率はオラパリブ群92.0％ vs.プラセボ群88.3％（HR：0.68、95％CI：0.44～1.05、p＜0.024）となり、あらかじめ設定された有意水準（p＜0.01）を満たさなかった。
・オラパリブ群で報告された1％を超えるGrade3以上の有害事象は、貧血 （8.7％）、好中球減少症（4.8％）、白血球減少症（3.0％）、疲労（1.8％）、リンパ球減少症（1.2％）。
・重篤な有害事象（オラパリブ群8.7％ vs.プラセボ群8.4％）、MDS/AML（0.2％ vs. 0.3％）、新たな原発腫瘍（2.2％ vs.3.5％）の発生率に差はなかった。
・Grade4の有害事象はオラパリブ群1.9％、プラセボ群0.4％で発生。有害事象による治療中止はオラパリブ群の9.9％、プラセボ群の4.2％で発生した。
・EORTC QLQ-C30によるQOLの評価結果は、術前化学療法グループおよび術後化学療法グループでともに両群における差はみられなかった。

　ディスカッサントを務めた米国・Beth Israel Deaconess Medical CenterのNadine M. Tung氏はプラクティス・チェンジングな結果と評価。一方で、サブグループ解析においてHR+およびプラチナ製剤による治療歴のある患者で効果が若干低い傾向が示唆されている点に着目。より詳細な研究が必要かもしれないと指摘した。また、今後の検討課題として、術後オラパリブ投与の最適期間は1年か、より長期のフォローアップでもMDS/AMLの発生率に変化はないか、そしてOSベネフィットが得られるかといった点を挙げた。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

OlympiA試験（Clinical Trials.gov）

Tutt ANJ,et al. N Engl J Med. 2021 Jun 3. [Epub ahead of print]

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　ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2-）の閉経後進行乳がんに対するribociclib＋フルベストラント併用療法の全生存期間（OS）におけるベネフィットが、観察期間中央値56.3ヵ月時点でも維持されたことが、第III相MONALEESA-3試験の最新の解析で示された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・David Geffen School of Medicine at UCLAのDennis J. Slamon氏が発表した。OSベネフィットは1次治療、2次治療の両方で認められ、さらに化学療法開始までの期間が大幅に延長することも示された。

　第III相MONALEESA-3試験では、HR+/HER2-閉経後進行乳がんの1次治療または2次治療において、ribociclib＋フルベストラント併用がフルベストラント単独と比べてOSを有意に改善したことがすでに報告されている（ハザード比[HR]：0.72、95%信頼区間[CI］：0.57～0.92、p＝0.00455）。本試験は、盲検解除後にプラセボ群の治療継続患者はribociclib群にクロスオーバーすることが許可されているが、今回、観察期間中央値56.3ヵ月時点におけるOSの探索的解析の結果が報告された。

・対象：未治療または1ラインの内分泌療法を受けた、HR+/HER2-の閉経後女性または男性の進行乳がん患者 726例、以下の2群に2対1の割合で無作為に割り付け
・試験群：ribociclib＋フルベストラント（ribociclib群）484例
・対照群：プラセボ＋フルベストラント（プラセボ群）242例
・評価項目：OS、化学療法開始までの期間、化学療法なしの生存期間、無作為化から2次治療での増悪/死亡までの期間（PFS2）、

　主な結果は以下のとおり。

・データカットオフ時（2020年10月30日）の観察期間中央値は56.3ヵ月（最低52.7ヵ月）で、ribociclib群で68例（14.0%）、プラセボ群で21例（8.7%）が治療を受けていた。
・4年を超える観察期間の延長後も、ribociclib群のプラセボ群に対するOSベネフィットが継続した（中央値：53.7ヵ月vs.41.5ヵ月、HR：0.726、95%CI：0.588～0.897)。
・1次治療におけるOS中央値は、ribociclib群が未到達、プラセボ群が51.8ヵ月で、HRが0.640（95%CI：0.464～0.883）と、前回の報告（Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2020;382:514-524.）でのOSベネフィット（HR：0.70、95％CI：0.48～1.02）より大きかった。
・2次治療におけるOS中央値も、ribociclib群（39.7ヵ月）がプラセボ群（33.7ヵ月）に比べ延長していた（HR：0.780、95%CI：0.587～1.037）。
・サブグループ解析においても、肝臓または肺に転移した症例や転移部位が3つ以上、内分泌療法抵抗性（1次内分泌療法での6ヵ月以内の増悪、もしくは術前/術後補助療法での2年以内の再発）などを含む、ほとんどのサブグループでOSベネフィットが示された。
・内分泌療法抵抗性患者におけるOS中央値は、ribociclib群35.6ヵ月、プラセボ群31.7ヵ月、HRは0.815（95％CI：0.451～1.473）、内分泌療法感受性患者におけるOS中央値は、ribociclib群49.0ヵ月、プラセボ群41.8ヵ月、HRは0.731（95％CI：0.557～0.959）だった。
・化学療法開始までの期間の中央値は、ribociclib群48.1ヵ月、プラセボ群28.8ヵ月と20ヵ月近く延長した（HR：0.704、95％CI：0.566～0.876）。
・化学療法なしの生存期間の中央値も、ribociclib群32.3ヵ月、プラセボ群22.4ヵ月と約10ヵ月延長した（HR：0.688、95％CI：0.570～0.830）。
・PFS2の中央値も、ribociclib群37.4ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月と延長がみられた（HR：0.693、95%CI：0.570～0.844）。
・本試験における治療中止患者のうち、ribociclib群では81.9％、プラセボ群では86.4%が次のラインに進み、それぞれ14.0%、30.0%がいずれかのラインでCDK4/6阻害薬の治療を受けた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

MONALEESA-3（ClinicalTrials.gov）

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　Stage II/IIIのHER2陽性乳がんの術前薬物療法において、アンスラサイクリンを含む化学療法＋トラスツズマブ＋ペルツズマブと、アンスラサイクリンを含まない化学療法＋トラスツズマブ＋ペルツズマブを比較したTRAIN-2試験では、すでに病理学的完全奏効率に差がない（67% vs. 68%）ことが示されている。今回、オランダ・the Netherlands Cancer InstituteのAnna van der Voort氏らのフォローアップ解析により、3年無イベント生存率（EFS）および3年全生存率（OS）も差がないことが示された。また、アントラサイクリンの使用は、発熱性好中球減少症、心毒性、2次がん発症リスクの増加と関連していた。JAMA Oncology誌オンライン版2021年5月20日号に掲載。

　TRAIN-2試験は非盲検無作為化第III相試験で、2013年12月9日～2016年1月14日にオランダの37病院で登録されたStage II/IIIのHER2陽性乳がん438例が対象。参加者は、年齢、Stage、リンパ節転移状況、エストロゲン受容体の有無で層別化され、FEC 3サイクル後パクリタキセル＋カルボプラチン6サイクル（アントラサイクリン群）とパクリタキセル＋カルボプラチン9サイクル（非アントラサイクリン群）に1：1で無作為に割り付けられた（両群ともトラスツズマブとペルツズマブを3週ごとに投与）。

　主な結果は以下のとおり。

・計438例が各群219例ずつに割り付けられ、年齢中央値はアントラサイクリン群が49歳（四分位範囲：43～55歳）、非アントラサイクリン群が48歳（同：43～56歳）だった。観察期間中央値は48.8ヵ月（四分位範囲：44.1〜55.2ヵ月）。
・EFSイベントは、アントラサイクリン群で23（10.5％）、非アントラサイクリン群で21（9.6％）発生した（ハザード比：0.90、95％CI：0.50～1.63）。
・3年EFSはアントラサイクリン群92.7％（95％CI：89.3～96.2％）、非アントラサイクリン群93.6％（同：90.4～96.9％）、3年OSはアントラサイクリン群97.7％（同：95.7～99.7％）、非アントラサイクリン群98.2％（同：96.4～100％）だった。
・ホルモン受容体やリンパ節転移状況にかかわらず、EFSおよびOSの結果に差はなかった。
・左室駆出率がベースラインから10％以上低下し50％未満になった患者の割合は、アントラサイクリン群が7.7%（220例中17例）で、非アントラサイクリン群の3.2%（218例中7例）より高かった（p＝0.04）。
・アントラサイクリン群の2例で急性白血病を発症した。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【原著論文はこちら】

van der Voort A, et al. JAMA Oncol. 2021 May 20. [Epub ahead of print]

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　乳がんサバイバーの2次原発がん（SPC）リスクは、ホルモン受容体（HR）の状態と初発がんの診断年齢によって大きく異なる可能性が示唆された。米国がん協会のHyuna Sung氏らによるCancer誌オンライン版2021年5月18日号掲載の報告より。

　解析には、米国のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）の12のレジストリのデータが用いられた。研究者らは1992～2015年までに20～84歳で診断された43万1,222人の乳がんサバイバー（1年以上の生存）を特定。SPCリスクは、標準化された発生率（SIR）および1万人年当たりの過剰絶対リスク（EAR）として測定した。ポアソン回帰モデルを用いてホルモン受容体の状態ごとのSIRが解析された。

　主な結果は以下のとおり。

・平均8.4年の追跡期間中に、HR陽性乳がんサバイバー（35万2,478人）で4万940件（絶対リスク：139.9/1万人年）、HR陰性乳がんサバイバー（7万8,744人）で9,682件（絶対リスク：147.3/1万人年）のSPCが発生した。
・一般集団と比較すると、新たながん診断リスクはHR陽性乳がんサバイバーで 20％（SIR：1.20、95％信頼区間[CI]：1.19～1.21、EAR：23.3/1万人年）、HR陰性乳がんサバイバーでは44％高く（SIR：1.44、95％CI：1.41～1.47、EAR：45.2/1万人年）、ホルモン受容体の状態間のリスク差は統計的に有意であった。
・一般集団と比較して、乳がんサバイバーでは7つのがん（急性非リンパ球性白血病、肉腫、乳がん、口腔/咽頭がん、子宮体がん、肺がん、結腸がん）のリスクが高かった。甲状腺がん、小腸がん、膵臓がん、膀胱がんおよび皮膚の黒色腫のリスクは、HR陽性乳がんサバイバーでのみ上昇し、食道がん、卵巣がん、および腹膜がんのリスクは、HR陰性乳がんサバイバーでのみ上昇した。
・診断時の年齢別の1万人年あたりの総EARは、
晩期発症（50～84歳）のHR陽性乳がん：15.8（95％CI：14.1～17.5、SIR：1.11）
晩期発症のHR陰性乳がん：29.0（95％CI：25.0～33.0、SIR：1.22）
早期発症（20～49歳）のHR陽性乳がん：41.3（95％CI：39.2～43.5、SIR：2.24）
早期発症のHR陰性乳がん：69.4（95％CI：65.1～73.7、SIR：2.24）
・二次原発の乳がんは各サバイバーグループの総EARの73～80％を占めていた。
・乳がんを除くと、SPC で1万人年あたりのEARが大きかったのは、早期発症HR陰性乳がんサバイバーの卵巣がん、早期および晩期発症HR陰性乳がんサバイバーの肺がん、および晩期発症HR陽性乳がんサバイバーの子宮体がんであった。

　著者らはこの結果を受けて、乳がんサバイバーのケア計画において、がん予防と早期発見戦略のためのより的を絞ったアプローチが必要であるとまとめている。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【原著論文はこちら】

Sung H, et al. Cancer. 2021 May 18. [Epub ahead of print]

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　MSDは、2021年5月13日、高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）と化学療法の術前併用療法と、それに続くペムブロリズマブの術後単独療法を評価する第III相試験KEYNOTE-522において、主要評価項目の1つである無イベント生存期間（EFS）を達成したと公表した。TNBCに対する術前・術後補助療法としてEFSを統計学的有意に改善したのは、抗PD-1抗体として初。なお、同試験のもう1つの主要評価項目である病理学的完全奏効（pCR）の達成は、2019年の欧州臨床腫瘍会議（ESMO）においてすでに公表・NEJM誌に掲載されている。

　KEYNOTE-522は、高リスクの早期TNBC患者を対象とし、ペムブロリズマブと化学療法の併用による術前補助療法と、それに続くペムブロリズマブ単独の術後補助療法を、術前化学療法とそれに続くプラセボによる術後補助療法と比較する、無作為化二重盲検第III相試験。主要評価項目はpCRとEFSで、副次評価項目は根治的手術時におけるpCR率（主要評価項目のpCRとは異なる定義[乳房とリンパ節に、侵襲性、非侵襲性の残存腫瘍がないこと]で評価）、全生存期間、PD-L1発現患者（CPS≧1）のEFS、安全性および患者報告アウトカムとされている。1,174例がペムブロリズマブ群とプラセボ群のいずれかに2：1の割合で無作為に割り付けられた。

　今回、独立データ監視委員会（DMC）による中間解析により、ペムブロリズマブと化学療法の術前併用療法とそれに続くペムブロリズマブ単独の術後補助療法では、術前化学療法のみの場合と比較して統計学的に有意で臨床的に意味のあるEFSの改善が認められた。ペムブロリズマブの安全性プロファイルはこれまでに報告されている試験で認められているものと一貫しており、新たな安全性の懸念は特定されていない。

　同社は、pCRのデータおよびEFSの早期中間結果に基づいて提出した、高リスク早期TNBC患者に対するペムブロリズマブの生物製剤追加承認申請（sBLA）について、2021年3月にFDAから審査完了通知（CRL）を受理したことをすでに発表している。この通知は、FDAの抗がん剤諮問委員会の会合で、KEYNOTE-522試験のデータがさらに明らかになるまで承認の判断を待つことが全会一致で了承されたことを受けたものとなっている。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

KEYNOTE-522試験（Clinical Trials.gov）

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　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果に関するバイオマーカーとしては、腫瘍遺伝子変異量（TMB）、PD-L1発現、DNAミスマッチ修復機能欠損が知られている。一方、BRCA1およびBRCA2はDNA修復において重要な役割を果たすが、免疫療法においてこれら遺伝子変異の役割は不明のままである。今回、米国・University of Oklahoma Health Sciences CenterのZhijun Zhou氏らは、BRCA1/2の変異がTMBに関連していると仮説を立て、コホート研究を実施した結果、TMBと組み合わせたBRCA2変異が、ICI治療のバイオマーカーとなる可能性が示唆された。JAMA Network Open誌5月3日号に掲載。

　本研究では、BRCA変異のデータをcBioPortalプラットフォームから取得した。生存分析には、Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）コホートでICI治療を受け、ゲノム配列を調べた各種がん患者が登録された。各がんにおけるTMBの上位10％を高TMB、下位90％を低TMBと定義した。主要評価項目は、ICI投与開始からの全生存期間（OS）で、BRCA1/2変異のある患者とない患者を比較した。データ分析は2020年7月～11月に実施した。

　主な結果は以下のとおり。

・BRCA1/2変異のある1,977例（5.3％）を含む3万7,259例の3万9,307の腫瘍サンプルを検討した。
・BRCA1、BRCA2とも変異していたのは164例（0.4％）、BRCA1のみの変異は662例（1.8％）、BRCA2のみの変異1,151例（3.1％）だった。
・BRCA1/2変異のある腫瘍のTMBの中央値は24.59（四分位範囲[IQR]：9.84～52.14）で、野生型（5.90、IQR：2.95～10.00）より高かった（p＜0.001）。
・BRCA1/2変異のある患者の49例（34.8％）が高TMBであるのに対し、野生型の患者の1,399例（92.0％）は低TMBであった（p＜0.001）。
・MSKCCコホートにおいてICI治療を受けゲノム配列が決定された1,661例のうち、141例（8.5％）でBRCA1/2変異を有していた。
・BRCA1変異とOSの関連はみられなかった。
・BRCA2変異のある患者のOS中央値は31.0ヵ月（IQR：10.0～80.0）で、変異のない患者（18.0ヵ月、IQR：6.0～58.0）より良好だった（p＝0.02）。
・低TMB でBRCA2変異のある患者のOS中央値は44.0ヵ月（IQR：10.0～67.0）で、高TMBの患者（41.0、IQR：13.0～80.0）と同等だった。どちらの群も、低TMBでBRCA2野生型の患者（16.0ヵ月、IQR：6.0～57.0）よりも良好だった（p＜0.001）。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【原著論文はこちら】

Zhou Z, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e217728.

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