海外研修留学便り(続編) 【米国就職記(藤井 健夫氏)】第1回

[ レポーター紹介 ]
藤井 健夫(ふじい たけお )

2007年     信州大学医学部卒業
2007-2008年 在沖縄米国海軍病院インターン
2008-2010年 聖路加国際病院初期研修
2010-2013年 聖路加国際病院内科後期研修、チーフレジデント、腫瘍内科専門研修
2013-2015年 MPH, University of Texas School of Public Health/Graduate Research Assistant, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Breast Medical Oncology
2015-2016年 Clinical Fellow, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I clinical trial department)
2016-2019年 Internal Medicine Resident, University of Hawaii/Research Fellow, University of Hawaii Cancer Center (Ramos Lab)
2019-2022年 Medical Oncology Fellow (Translational Research Track), Cold Spring Harbor Laboratory (Egeblad Lab)/Northwell Health Cancer Institute
2022年-現在 Assistant Clinical Investigator, Women’s Malignancies Branch, National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH)/ Attending physician, NIH Clinical Center

 

第1回:アメリカでのFacultyポジション獲得への道のり

 前回、米国・Cold Spring Harbor Laboratoryで腫瘍内科のフェローとして勤務していたときの体験を紹介しました。それから2年ほどが経過し、現在はメリーランド州ベセスダにある米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)内の米国国立がん研究所(National Cancer Institute)で研究室主宰としてInnate Immunityと乳がんの転移に関するTranslational Research Laboratoryを運営しつつ、NIH Clinical Center(NIH内にある診療施設)では指導医として臨床試験に参加している乳がん患者さんを中心に診療を行っています。今回は、前回からの続編として腫瘍内科のフェローシップ修了からアメリカでのFacultyポジションを得るための就職活動とFacultyとしての毎日を2回に分けて紹介します。

 内科のレジデンシーとHematology/Oncologyのフェローシップを修了した後の腫瘍内科医としての道は大きく分けて3つあるかと思います。

(1)Private Practice:研究活動は行わずに、腫瘍内科クリニックなどで標準治療を行う臨床に特化した医師。

(2)Clinical Investigator:臨床試験の主任研究員(Principal Investigator)やそのほかの臨床研究などを行いつつ、日々の臨床に当たる医師。自身が主宰する研究室などは持たずに、研究室が必要な実験や解析などはほかの研究者や医師とCollaborationする形になります。(1)に比べて臨床に当てる時間が少ないことが多いです。

(3)Physician-Scientist/Basic Translational Researcher:この言葉の定義は非常に広く、個々人によって違った意味合いで用いられている印象はありますが、ここでは「自身の研究室を主宰し勤務時間の非常に多くを研究に当てつつ臨床も行っている医師」と定義したいと思います。臨床の時間は(2)よりもさらに少なくなります。

 私は(3)のFacultyポジションが一番の希望でした。しかし、詳細は割愛しますが(3)に応募するのに十分な研究資金はなく(多くの場合、フェロー中に獲得したいくらかのグラントを持ってくることを期待されています)、またそのポジションに値する自分の能力を証明するための実績(実験室での研究に関連した論文など)が非常に限られていたために、(2)と(3)の両方でポジションを探しました。実際、(2)に関してはいくつかの大学病院附属がんセンターから面接やセミナー(自分がこれまでやってきた実績の発表とFacultyとして採用された場合どういうふうに部門に貢献していけるのかということなどに関して40分程度のプレゼンテーション)の招待をいただきましたが、(3)での招待はNIHからのみでした。資金がないにもかかわらずNIHから招待があった理由は次回でお話します。

 上記のとおり、面接はもちろんのこと、セミナーで自身のこれまでの成果のアピールと売り込みをすることが必要なのですが、これらは就職活動全体を通して非常に苦労しました。セミナー用のスライド作りやセミナーでの売り込み文句など、日本人的な「そこまでではないからここはアピールせずに…」のような謙遜(?)が無意識に出てしまうことがあり、セミナーや面接ではできる限り日本人らしさは捨て、自分がこれまで何を成し遂げてきたか、何ができるか、どう貢献できるかを臆することなくアピールすることができるよう、メンターの指導のもとでスライドを作り込み、セミナーの練習を何度も行いました。

 Facultyとしての職探しは数年で修了するレジデンシーやフェローと違い、ある程度長期にわたるプランの提示が必要となります。応募者がしたいことと採用側が求めているものに乖離がある場合は、ポジションのオファーには至りませんが、個人的にはオファーを取るためにやりたくない仕事をやりますというのはお互いにWin-Winの関係にはならないという信念のもと、あくまで自分の求めることを話したうえで先方が私に期待している役割を確認するという作業の繰り返しでした。就職活動の際にはどうしても受け身になりがちな人もいると思いますが、今一度自分がしたいこと、自分が貢献できることを考えてみるのはいかがでしょうか。

 次回は、Facultyとしての日々を紹介したいと思います。

 


AYA世代ER+/HER2-乳がんの臨床学的・病理学的特徴/日本癌治療学会

提供元:CareNet.com

 15~39歳の思春期・若年成人(adolescent and young adult:AYA)世代のがんは、ほかの世代のがんと比べて予後不良であることが多く、異なる特性を有することが指摘されている。そこで、横浜市立大学附属病院の押 正徳氏は、AYA世代のER陽性HER2陰性乳がん患者の特徴を検討し、その結果を第61回日本癌治療学会学術集会(10月19~21日)で発表した。なお、本演題は同学会の優秀演題に選定されている。

 AYA世代の乳がんの特徴として、ホルモン受容体陰性やHER2陽性、トリプルネガティブの割合が高いこと、浸潤やリンパ節転移を伴っている場合が多いことなどが挙げられている。しかし、年齢別の臨床学的・病理学的特徴については依然として不明な点が多い。そこで押氏らは、乳がん患者をAYA世代(40歳未満)、閉経期世代(40~55歳未満)、更年期世代(55~65歳未満)、高齢世代(65歳以上)の4つの年齢群に分類し、その特徴を分析した。

 本研究では、独立した3つの大規模コホートを使用した。
・YCUコホート:横浜市立大学附属病院の2施設で2014~20年に手術を受けた4,562例(うちAYA世代316例[6.9%])
・METABRICコホート:1,903例(うちAYA世代116例[6.1%])
・GSE96058コホート:3,273例(うちAYA世代123例[4.0%])

 臨床病理学的因子の検討にはYCUコホートとMETABRICコホートを用い、生物学的特徴の解析にはMETABRICコホートとGSE96058コホートを用いた。

 主な結果は以下のとおり。

・臨床病理学的因子の検討において、AYA世代はプロゲステロン受容体(PgR)陽性、pN≧1の割合が高かった。
・AYA世代は、がん特異的生存率だけでなく全生存率も不良であった。YCUコホートにおいては、AYA世代のがん特異的生存率は、閉経期世代や更年期世代だけでなく、高齢世代よりも不良であった(p=0.012)。
・生物学的特徴の解析では、エストロゲンの活性度は高齢になるほど低くなった。
・AYA世代ではほかの世代に比べて有意にG2Mチェックポイント、E2Fターゲット、MYCターゲット、mTORC1、小胞体ストレス応答、PI3K/ACT/MTORシグナルなどの細胞増殖や発がんに関連するシグナル経路の活性度が高かった。そのほかの3群は同程度であった。
・AYA世代はDNA修復シグナルやBRCAnessスコアがほかの世代よりも有意に高かった。
・腫瘍微小環境における各免疫細胞の浸潤割合は、各年齢群で異なった。

 これらの結果より、押氏は「AYA世代のER陽性HER2陰性乳がんは、ほかの世代の乳がんと比較して生物学的特徴が異なり、それが予後に影響している可能性がある。その特徴を理解し、AYA世代に特化した治療戦略の開発・検討が必要である」とまとめた。

(ケアネット 森 幸子)


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早期TN乳がんの術前・術後ペムブロリズマブによるEFS改善、5年後も持続(KEYNOTE-522)/ESMO2023

提供元:CareNet.com

高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して、術前および術後補助療法としてペムブロリズマブの追加を検討したKEYNOTE-522試験では、ペムブロリズマブ追加により病理学的完全奏効率(pCR)および無イベント生存期間(EFS)が有意かつ臨床的に意味のある改善を示したことがすでに報告されている。今回、第6回中間解析(追跡期間中央値63.1ヵ月)でのEFSを解析した結果、pCRの結果にかかわらず、術前化学療法単独と比べて臨床的に意味のあるEFS改善が持続していたことを、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University LondonのPeter Schmid氏が欧州臨床腫瘍学会(ESMO Congress 2023)で発表した。全生存期間(OS)の追跡調査は進行中である。

・対象:未治療の転移のないTNBC患者(AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1)
・試験群:術前に化学療法(カルボプラチン+パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン+シクロホスファミドを4サイクル)+ペムブロリズマブ(200mg、3週ごと)、術後にペムブロリズマブ(200mg、3週ごと)を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与(ペムブロリズマブ群、784例)
・対照群: 術前に化学療法(試験群と同様)+プラセボ、術後にプラセボを投与(プラセボ群、390例)
・評価項目:
[主要評価項目]pCR(ypT0/Tis ypN0)、EFS
[副次評価項目]pCR(ypT0 ypN0およびypT0/Tis)、OS、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性

 主な結果は以下のとおり。

・今回の解析(データカットオフ:2023年3月23日)において、EFSイベントがペムブロリズマブ群で18.5%、プラセボ群で27.7%に認められた(ハザード比[HR]:0.63、95%信頼区間[CI]:0.49~0.81)。5年EFS率はペムブロリズマブ群81.3%、プラセボ群72.3%だった。
・ペムブロリズマブによるEFSベネフィットは、PD-L1発現やリンパ節転移の有無など、事前に規定したサブグループで一貫していた。
・事前に規定された非ランダム化探索的解析におけるpCRの結果別の5年EFS率は、pCR例でペムブロリズマブ群92.2% vs.プラセボ群88.2%、非pCR例でペムブロリズマブ群62.6% vs.プラセボ群52.3%であった。
・5年遠隔無増悪/遠隔無再発生存率は、ペムブロリズマブ群84.4%、プラセボ群76.8%であった(HR:0.64、95%CI:0.49~0.84)。

 Schmid氏は「これらの結果は、ペムブロリズマブとプラチナを含む術前補助療法後、pCRの結果によらずペムブロリズマブによる術後補助療法を行うレジメンを、高リスク早期TNBC患者に対する標準治療としてさらに支持する」と述べた。

(ケアネット 金沢 浩子)


【参考文献・参考サイトはこちら】

KEYNOTE-522試験(Clinical Trials.gov)

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ER+/HER2-乳がんの術前ニボルマブ、pCRを有意に改善(CheckMate 7FL)/ESMO2023

提供元:CareNet.com

 高リスクのER陽性(+)/HER2陰性(-)早期乳がん患者を対象とした第III相CheckMate 7FL試験の結果、術前化学療法および術後内分泌療法にニボルマブを上乗せすることで、病理学的完全奏効(pCR)率が有意に改善し、さらにPD-L1陽性集団ではより良好であったことを、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのSherene Loi氏が欧州臨床腫瘍学会(ESMO Congress 2023)で報告した。

・対象:ER+/HER2-、T1c~2 cN1~2またはT3~4 cN0~2、Grade2(かつER 1~10%)またはGrade3(かつER≧1%)の新たに診断された乳がん患者 510例
・試験群(ニボルマブ群):ニボルマブ(3週ごと)+パクリタキセル(毎週)→ニボルマブ+AC療法(隔週または3週ごと)→手術→ニボルマブ(4週ごと)+内分泌療法 257例
・対照群(プラセボ群):プラセボ+パクリタキセル→プラセボ+AC療法→手術→プラセボ+内分泌療法 253例
・評価項目:
[主要評価項目]pCR(ypT0/is ypN0)
[副次評価項目]PD-L1陽性集団のpCR、全体およびPD-L1陽性集団の腫瘍残存率(RCB)、安全性
・層別化因子:PD-L1発現状況、Grade、腋窩リンパ節転移、AC療法の投与スケジュール

 2022年4月に主要評価項目は修正ITT集団のpCR率のみに修正され、PD-L1陽性集団のpCR率は副次評価項目となった。今回がCheckMate 7FL試験結果の初報告で、全体およびPD-L1陽性集団のpCRとRCBが報告された。

 主な結果は以下のとおり。

・ニボルマブ群およびプラセボ群の年齢中央値は50歳/51歳、Grade3が98%/99%以上、StageIII期が46%/42%、PD-L1 IC≧1%が34%/33%、腋窩リンパ節転移陽性が80%/79%で、両群でバランスがとれていた。
・修正ITT集団全体のpCR率は、ニボルマブ群24.5%、プラセボ群13.8%で、ニボルマブ群が有意に高かった(調整差10.5%[95%信頼区間[CI]:4.0~16.9]、オッズ比[OR]:2.05、p=0.0021)。
・PD-L1陽性集団におけるpCR率は、ニボルマブ群44.3%、プラセボ群20.2%(調整差:24.1%[95%CI:10.7~37.5]、OR:3.11)であった。なお、PD-L1陰性集団では14.2%/10.7%であった。
・リンパ節転移の有無、Stage、年齢、AC療法の治療スケジュールにかかわらずニボルマブ群のほうがpCR率は良好であった。
・全体におけるRCB 0~1の割合は、ニボルマブ群30.7%、プラセボ群21.3%(調整差:9.2%[95%CI:2.0~16.5]、OR:1.65)であった。
・PD-L1陽性集団におけるRCB 0~1の割合は、ニボルマブ群54.5%、プラセボ群26.2%(調整差:28.5%[95%CI:14.6~42.4]、OR:3.49)であった。
・Grade3以上の治療関連有害事象は、ニボルマブ群35%、プラセボ群32%に発現し、安全性プロファイルは既報と一致していた。免疫介在性有害事象はニボルマブ群のほうが多かった。ニボルマブ群では死亡が2例(肺炎、肝炎)認められた。

 これらの結果より、Loi氏は「高リスクのER+/HER2-早期乳がん患者の術前化学療法にニボルマブを追加することで、pCRは10.5%改善するとともにRCB 0~1率も9.2%改善した。この恩恵はPD-L1陽性集団でより大きかった。安全性プロファイルはこれまでと同様で、新たな有害事象は報告されなかった」としたうえで「バイオマーカーに関する追加データは今後の学会で発表する予定である」とまとめた。

(ケアネット 森 幸子)


【参考文献・参考サイトはこちら】

CheckMate 7FL試験(ClinicalTrials.gov)

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転移乳がんへのDato-DXd、医師選択化療よりPFS延長(TROPION-Breast01)/ESMO2023

提供元:CareNet.com

 化学療法の前治療歴のある手術不能または転移を有するHR陽性(+)/HER2陰性(-)の乳がん患者を対象とした第III相TROPION-Breast01試験の結果、抗TROP2抗体薬物複合体datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)は、医師選択化学療法よりも有意に無増悪生存期間(PFS)を延長し、かつGrade3以上の治療関連有害事象(TRAE)は半数以下であったことを、米国・Massachussetts General Hospital/Harvard Medical SchoolのAditya Bardia氏が欧州臨床腫瘍学会(ESMO Congress 2023)のPresidentialで報告した。

・対象:HR+/HER2-、1~2ラインの全身化学療法歴、内分泌療法で進行または不適、ECOG PS 0~1の手術不能または転移を有する乳がん患者 732例
・試験群:Dato-DXd(6mg/kg、3週ごと)を進行または許容できない毒性が発現するまで継続(Dato-DXd群:365例)
・対照群:医師が選択した化学療法(エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン)を進行または許容できない毒性が発現するまで継続(化学療法群:367例)
・評価項目:
[主要評価項目]盲検下独立中央判定(BICR)によるPFS、全生存期間(OS)
[副次評価項目]治験担当医評価によるPFS、安全性
・層別化因子:前治療のライン数、地域、CDK4/6阻害薬の治療歴の有無

 Dato-DXdは、第I相TROPION-PanTumor01試験において、手術不能または転移を有するHR+/HER2-の前治療歴のある乳がん患者において有望な活性を示している。今回は、グローバル第III相TROPION-Breast01試験の主要評価項目の1つであるPFSの結果が報告された。

 主な結果は以下のとおり。

・Dato-DXd群と化学療法群の年齢中央値は56歳(範囲:29~86)/54歳(28~86)、白人が49%/46%、アジア系が40%/41%、1ラインの前治療歴が63%/61%、CDK4/6阻害薬の治療歴ありが82%/78%、タキサン系and/orアントラサイクリン系の治療歴ありが90%/92%で、両群でバランスがとれていた。
・データカットオフ(2023年7月17日)時点の追跡期間中央値は10.8ヵ月で、Dato-DXdの93例と化学療法群の39例が治療を継続していた。
・主要評価項目であるBICRによるPFSは、Dato-DXd群6.9ヵ月(95%信頼区間[CI]:5.7~7.4)、化学療法群4.9ヵ月(95%CI:4.2~5.5)であり、Dato-DXd群で有意にPFSが改善された(HR:0.63[95%CI:0.52~0.76]、p<0.0001)。
・年齢、人種、ECOG PS、地域、前治療歴など、すべてのサブグループでDato-DXdのほうが良好なPFSを示した。
・奏効率(ORR)はDato-DXd群36.4%、化学療法群22.9%であった。
・OSは追跡期間中央値9.7ヵ月時点で未成熟であったが、Dato-DXd群で良好な傾向がみられている(ハザード比:0.84[95%CI:0.62~1.14])。OSの結果は引き続き解析を行う予定。
・Grade3以上のTRAEの発現率は、Dato-DXd群21%、化学療法群45%であった。Dato-DXd群では化学療法群よりも減量や投与中断につながるTRAEは少なかった。間質性肺疾患はDato-DXd群で9例(3%)に認められ、うち2例(1%)はGrade3以上であった。死亡は化学療法群で1例認められた。

 これらの結果より、Bardia氏は「TROPION-Breast01試験は主要評価項目を満たし、HR+/HER2-乳がん患者へのDato-DXdはPFSの有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。サブグループにおけるPFSの改善と高いORRも得られている。OSも良好な傾向にある。安全性は管理可能で新たな安全性シグナルは確認されなかった。Dato-DXd群ではGrade3以上のTRAEの発現は化学療法群の半分以下であり、減量や投与中断も少なかった」としたうえで、「これらの結果は、Dato-DXdが転移乳がん患者に対する新たな治療オプションとなりうることを支持するものである」とまとめた。


 ディスカッサントを務めた米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのSarat Chandarlapaty氏は下記のようにコメントした。
―――――――――――――――――――
 この研究は、HR+で内分泌療法で進行または不適となった患者、および1回以上の全身化学療法を受けた患者を対象としているため、化学療法を受けた転移乳がん患者に対して、新しい化学療法かDato-DXdのどちらが効果的かということである。主要評価項目であるPFSはハザード比0.63で、Dato-DXd群では明確な改善があった。また、全体的には毒性が少なく、Grade3以上のTRAE、とくに血液毒性が少なかったことが報告されている。悪心と口内炎は重症ではないものの増加し、患者にとっては臨床的に重要かもしれない。

 HR+/HER2-乳がんにおいて、化学療法を1~2ライン行ったあとにDato-DXdを処方するのと、さらに化学療法を追加するのとどちらがよいか? 答えはDato-DXdとなった。しかし、私たちにはさらなる未解決の疑問がある。
1.Dato-DXd、sacituzumab govitecan、トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd)のいずれがよいのか?
2.これら3つの抗HER2抗体薬物複合体のうち、別の薬剤で進行した後に有効性を示すものはあるか?
3.効くかもしれない分子標的薬よりも、Dato-DXdを処方したほうがよいのか?
―――――――――――――――――――

(ケアネット 森 幸子)


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ESMO2023速報 乳がん

|企画・制作|ケアネット

2023年10月20~24日に開催されたESMO Congress2023の乳がんトピックをがん研有明病院の尾崎 由記範氏が速報レビュー。


レポーター紹介

尾崎 由記範 ( おざき ゆきのり ) 氏
がん研究会有明病院 乳腺センター 乳腺内科/先端医療開発科


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三階貴史|(左側)乳頭乳輪温存皮下乳腺全摘術+センチネルリンパ節生検 、(右側)対側リスク低減乳房切除術 、(両側)エキスパンダー挿入術【Chap6】

提供元:がん@魅せ技

診断:左乳癌 遺伝性乳癌卵巣癌症候群  患者Prof: 50代 女性
執刀:北里大学医学部 三階貴史 医師


Chapter 6:左乳房再建(エキスパンダー挿入)

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 執刀前準備、センチネルリンパ節生検(左側)
Chapter 3 : 皮下乳腺全摘(左側)
Chapter 4 : CRRM 皮下乳腺全摘(右側)
Chapter 5 : 右乳房再建(エキスパンダー挿入)
Chapter 6 : 左乳房再建(エキスパンダー挿入)

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三階貴史|(左側)乳頭乳輪温存皮下乳腺全摘術+センチネルリンパ節生検 、(右側)対側リスク低減乳房切除術 、(両側)エキスパンダー挿入術【Chap4】

提供元:がん@魅せ技

診断:左乳癌 遺伝性乳癌卵巣癌症候群  患者Prof: 50代 女性
執刀:北里大学医学部 三階貴史 医師


Chapter 4:CRRM 皮下乳腺全摘(右側)

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 執刀前準備、センチネルリンパ節生検(左側)
Chapter 3 : 皮下乳腺全摘(左側)
Chapter 4 : CRRM 皮下乳腺全摘(右側)
Chapter 5 : 右乳房再建(エキスパンダー挿入)
Chapter 6 : 左乳房再建(エキスパンダー挿入)

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三階貴史|(左側)乳頭乳輪温存皮下乳腺全摘術+センチネルリンパ節生検 、(右側)対側リスク低減乳房切除術 、(両側)エキスパンダー挿入術【Chap3】

提供元:がん@魅せ技

診断:左乳癌 遺伝性乳癌卵巣癌症候群  患者Prof: 50代 女性
執刀:北里大学医学部 三階貴史 医師


Chapter 3:皮下乳腺全摘(左側)

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 執刀前準備、センチネルリンパ節生検(左側)
Chapter 3 : 皮下乳腺全摘(左側)
Chapter 4 : CRRM 皮下乳腺全摘(右側)
Chapter 5 : 右乳房再建(エキスパンダー挿入)
Chapter 6 : 左乳房再建(エキスパンダー挿入)

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三階貴史|(左側)乳頭乳輪温存皮下乳腺全摘術+センチネルリンパ節生検 、(右側)対側リスク低減乳房切除術 、(両側)エキスパンダー挿入術【Chap2】

提供元:がん@魅せ技

診断:左乳癌 遺伝性乳癌卵巣癌症候群  患者Prof: 50代 女性
執刀:北里大学医学部 三階貴史 医師


Chapter 2:執刀前準備、センチネルリンパ節生検(左側)

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 執刀前準備、センチネルリンパ節生検(左側)
Chapter 3 : 皮下乳腺全摘(左側)
Chapter 4 : CRRM 皮下乳腺全摘(右側)
Chapter 5 : 右乳房再建(エキスパンダー挿入)
Chapter 6 : 左乳房再建(エキスパンダー挿入)

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