乳がん検出の違い、3Dマンモvs.デジタルマンモ/JAMA

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 乳がんスクリーニングにおける、デジタル乳房トモシンセシス(DBT)とマンモグラフィの検出の違いを比較した結果、浸潤性中間期乳がんリスクについては有意差が認められなかったが、「きわめて高濃度乳房で乳がんリスクが高い」女性(試験集団の3.6%)の進行乳がんリスク低下については有意な関連が示された。一方で、試験集団の96.4%の女性(非高濃度乳房、不均一な高濃度乳房、またはきわめて高濃度乳房だがリスクが高くない)で、有意差は観察されなかった。米国・カリフォルニア大学のKarla Kerlikowske氏らが、コホート研究の結果を報告した。DBTは女性の高濃度乳房のがん検出を改善することを期待して開発されたものだが、浸潤性中間期乳がんおよび進行乳がん、乳がん死亡と関連する中間アウトカムについて、高濃度乳房および乳がんリスク別に評価する研究が必要とされていた。JAMA誌2022年6月14日号掲載の報告。

浸潤性中間期乳がんと進行乳がんの発生率を高濃度乳房と乳がんリスクで検討

 研究グループは、米国乳がんサーベイランス・コンソーシアム(BCSC)の44施設において、2011~18年にデジタルマンモグラフィまたはDBTによるスクリーニングを受け、2019年まで州または地域のがん登録との連携によりがん診断の追跡調査を受けた、乳がんまたは乳腺切除の既往がない40~79歳の女性50万4,427例について解析した。

 BI-RADS分類(ほぼ全体が脂肪性、散在性(線維腺)、不均一な高濃度乳房、きわめて高濃度乳房の4区分)とBCSC 5年乳がんリスク指標(1.67%未満[乳がん低~平均リスク]、1.67%以上[乳がん高リスク]の2区分)を用い、マンモグラフィ検査後12ヵ月以内の浸潤性中間期乳がんおよび進行乳がん(病理学的ステージがII以上)の発生頻度(スクリーニング1,000件当たり)を、いずれも逆確率重み付け法により推定した。

 解析対象の女性50万4,427例におけるスクリーニング件数は、デジタルマンモグラフィが100万3,900件、DBTが37万5,189件で、マンモグラフィ検査時の年齢中央値は58歳(IQR:50~65)であった。

DBTとマンモグラフィで有意差なし、一部でDBTは進行乳がんのリスク低下に有用

 スクリーニング件数1,000件当たりの浸潤性中間期乳がんの発生率は、DBT vs.デジタルマンモグラフィの比較において有意差は認められなかった(全体でそれぞれ0.57 vs.0.61、群間差:-0.04、95%信頼区間[CI]:-0.14~0.06、p=0.43)。また、高濃度乳房で乳がん低~平均リスクの83万6,250件すべて、または乳がん高リスクの41万3,061件すべてにおいても、有意差は認められなかった。

 進行乳がんの発生頻度は、BI-RADS分類の「ほぼ全体が脂肪性」「散在性(線維腺)」「不均一な高濃度乳房」に該当する女性では、乳がん低~平均リスクまたは高リスクを問わず、DBTとマンモグラフィで有意差は確認されなかった。しかし、「きわめて高濃度乳房」で乳がん高リスクの女性(試験集団の3.6%)では、DBTのほうがマンモグラフィより有意に低かった(DBT群1万3,291件vs.マンモグラフィ群3万1,300件、1,000件当たり0.27 vs.0.80、群間差:-0.53[95%CI:-0.97~-0.10])。「きわめて高濃度乳房」で乳がん低~平均リスクの女性では、有意差は確認されなかった(1万611件vs.3万7,796件、0.54 vs.0.42、0.12[-0.09~0.32])。

(医学ライター 吉尾 幸恵)


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Kerlikowske K, et al. JAMA. 2022;327:2220-2230.

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Luminal Aの低リスク乳がん患者、術後放射線療法を省略できる可能性(LUMINA)/ASCO2022

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 乳房温存術後、内分泌療法のみで治療された55歳以上のLuminal A(Ki67低値)、T1N0の女性乳がん患者では、5年局所再発リスクが非常に低く、放射線療法を省略できる可能性が示唆された。通常、術後放射線療法は局所再発リスクを減らすために実施されるが、急性および晩期毒性が報告されている。カナダ・マクマスター大学のTimothy Joseph Whelan氏が米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で前向き多施設共同コホート研究の結果を報告した。

・対象:Luminal A(ER≧1%、PR>20%、HER2陰性)、≧55歳、切除マージン≧1mm、組織学的グレード1~2、内分泌療法歴と乳房温存術歴のあるT1N0浸潤性乳管がん患者
・試験デザイン:International Ki67 Working Groupの推奨に従い、免疫組織染色法でKi67を検出、Ki67≦13.25%の患者を試験に登録し、放射線療法なしの群に割り当てた
・治療とフォローアップ:内分泌療法はアロマターゼ阻害薬あるいはタモキシフェンを5年以上投与。はじめの2年は半年に一度、以降は年に1回のフォローアップを実施、また年1回のマンモグラフィを実施した
・評価項目:
[主要評価項目]局所再発(LR:浸潤がんもしくは非浸潤がん)
[副次評価項目]対側乳がん、いずれかの再発、全生存期間(OS)、無病生存期間(DFS)

 主な結果は以下のとおり。

・2013年8月~2017年7月まで、カナダの26施設から500例が解析対象とされた。追跡期間中央値は5年。
・ベースライン特性は、年齢中央値が67歳、腫瘍径中央値は1.1cm、組織学的グレード1が66%、内分泌療法はアロマターゼ阻害薬が59%だった。
・5年時点のLR率は2.3%(95%信頼区間[CI]:1.3~3.8)で、事前に設定された境界値(<5%)を満たした。
・5年時点の対側乳がん率は1.9%(95%CI:1.1~3.2)、いずれかの再発率が2.7%(95%CI:1.6~4.1)だった。
・5年OS率は97.2%(95%CI:95.9~98.4)、5年DFS率は89.9%(95%CI:87.5~92.2)だった。

(ケアネット 遊佐 なつみ)


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LUMINA試験(Clinical Trials.gov)

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HER2低発現進行乳がん、T-DXdでPFSとOSが延長(DESTINY-Breast04)/NEJM

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 HER2低発現の再発・転移のある乳がん患者において、トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd)は医師選択の化学療法と比較し、無増悪生存(PFS)期間および全生存(OS)期間を有意に延長させることが、第III相臨床試験「DESTINY-Breast04試験」で示された。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのShanu Modi氏らが報告した。HER2の増幅や過剰発現を伴わない乳がんの中には、治療の標的となる低レベルのHER2を発現しているものが多く存在するが、現在用いられているHER2療法はこれら「HER2低発現」のがん患者には効果がなかった。NEJM誌オンライン版2022年6月5日号掲載の報告。

T-DXdの有効性および安全性を医師選択化学療法と比較

 研究グループは、2018年12月27日~2021年12月31日の期間に、1~2ラインの化学療法歴があるHER2低発現(IHCスコア1+、またはIHCスコア2+かつISH-)の再発・転移のある乳がん患者を、T-DXd群または化学療法群(カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセルのいずれかを医師が選択)に、2対1の割合で無作為に割り付けた。

 主要評価項目は、盲検化独立中央評価委員会(BICR)判定によるホルモン受容体(HR)陽性患者におけるPFS、主要な副次評価項目は全例におけるPFS、HR陽性患者および全例におけるOSであった。

HR陽性例でも全例でも、T-DXdでPFSが約1.9倍、OSが約1.4倍に

 無作為化された患者557例のうち、494例(88.7%)がHR陽性、63例(11.3%)がHR陰性であった。

 HR陽性患者におけるPFS期間中央値はT-DXd群10.1ヵ月(95%信頼区間[CI]:9.5~11.5)、化学療法群5.4ヵ月(4.4~7.1)であり(ハザード比[HR]:0.51、95%CI:0.40~0.64、層別log-rank検定のp<0.001)、OS期間中央値はそれぞれ23.9ヵ月(95%CI:20.8~24.8)、17.5ヵ月(15.2~22.4)であった(HR:0.64、95%CI:0.48~0.86、p=0.003)。

 また、全例におけるPFS期間中央値はT-DXd群9.9ヵ月(95%CI:9.0~11.3)、化学療法群5.1ヵ月(4.2~6.8)であり(HR:0.50、95%CI:0.40~0.63、p<0.001)、OS期間中央値はそれぞれ23.4ヵ月(20.0~24.8)、16.8ヵ月(14.5~20.0)であった(HR:0.64、95%CI:0.49~0.84、p=0.001)。

 Grade3以上の有害事象の発現率はT-DXd群52.6%、化学療法群67.4%であり、T-DXd群では薬剤関連間質性肺疾患/肺炎が12.1%(Grade5が0.8%)に発現した。

(医学ライター 吉尾 幸恵)


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Modi S, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 5. [Epub ahead of print]

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日本人乳がん患者におけるワクチン接種後の中和抗体価/ASCO2022

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 日本人乳がん患者における新型コロナワクチン2回接種後の中和抗体価が調べられ、95.3%と高い抗体陽転化率が示されたものの、治療ごとにみると化学療法とCDK4/6阻害薬治療中の患者で中和抗体価の低下が示唆された。名古屋市立大学の寺田 満雄氏らによる多施設共同前向き観察研究の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で発表された。

・対象:2021年5~11月にSARS-CoV-2ワクチン接種予定の乳がん患者(Stage 0~IV)
・試験群と評価法:がん治療法ごとに5群に分け(無治療、内分泌療法、CDK4/6阻害薬、化学療法、抗HER2療法)、最初のワクチン接種前と2回目ワクチン接種後(4週後)に血清サンプルを採取、ELISA法で血清中IgG濃度および各変異株に対する中和抗体価を評価した。
・評価項目:
[主要評価項目]2回目ワクチン接種4週後のSARS-CoV-2 Sタンパクに対する血清中IgG濃度
[副次評価項目]各治療群ごとのIgG濃度および抗体陽転化率、野生株・α・δ・κ・ο株に対する中和抗体価、がん治療への影響(休薬および減薬)

 主な結果は以下のとおり。

・全体で85例(無治療5例、内分泌療法30例、CDK4/6阻害薬14例、化学療法21例、抗HER2療法15例)が評価対象とされた。
・年齢中央値は62.5(21~82)歳、55.3%が早期乳がん・44.7%が進行あるいは転移を有する乳がん患者だった。新型コロナワクチンの種類は、76.5%がファイザー製・3.5%がモデルナ製だった。
・抗体陽転化率は全体で95.3%。治療法別にみると、無治療・内分泌療法・CDK4/6阻害薬・抗HER2療法では100%、化学療法のみ81.8%だった。
・化学療法群では、無治療群と比較して有意に血清中IgG濃度が低下していた(p=0.02)。
・各変異体に対する中和抗体価は、野生株に対する中和抗体価と比較し有意に低下していた。とくにο株に対しその傾向が強く、低下は治療法によらずみられた。
・CDK4/6阻害薬群では、無治療群と比較して野生株に対する中和抗体価(p<0.01)およびα株に対する中和抗体価(p<0.01)が有意に低下していた。
・化学療法群では、無治療群と比較して野生株に対する中和抗体価(p=0.001)、α株に対する中和抗体価(p<0.001)、およびκ株に対する中和抗体価(p=0.03)が有意に低下していた。
・ワクチン接種による副反応と関連した乳がん治療の休薬または減量はみられず、1例のみ副反応への懸念での休薬があった。

筆頭著者 名古屋市立大学寺田 満雄氏へのインタビュー
今回の結果をどのように解釈されていますか?

 おおむね健常者と同等のワクチン効果が得られることがわかり、この点は海外の過去の報告とも一致しています。一方で、CDK4/6阻害薬など現在乳がんでしか使われない治療薬にワクチンの効果を妨げる可能性がある薬剤があることもわかりました。また、変異株ごとに大きく異なる点も注目に値します。実際の感染防御にどれほど影響するかは本研究からはわかりませんが、今後のワクチン接種を考える上で重要なデータとなったと考えています。

乳がん患者のワクチン接種や感染予防について、今回の結果から示唆されたことは?
 効果の面でも、安全面でも今回の結果は、乳がん患者さんへのワクチン接種を支持するものとなりました。しかし、CDK4/6阻害薬や化学療法中では抗体がついたとしても中和抗体の力価としては弱い場合もあり、ワクチン接種後だとしても引き続き予防行動は重要であると言えます。

今後の課題、研究の見通しなどがあればお教えください。
 なぜCDK4/6阻害薬や化学療法中でワクチン効果が弱まることがあるのかについてはわかっていないことも多くあります。第30回日本乳癌学会学術総会(2022/7/2・土 厳選口演10)では、一部の患者さんでワクチンの効果が十分に得られなかった原因をもう少し考察したデータを発表予定です。がん患者における免疫不全は、COVID-19に限らず重要な課題でありますので、私自身も今後も研究を続けていきたいと思います。

(ケアネット 遊佐 なつみ)


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乳癌患者におけるSARS-CoV-2ワクチンの有効性と治療への影響を評価する前向き観察研究(UMIN000045527)

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オリゴ転移乳がん1次治療、SBRT/外科的切除追加でPFS改善せず(NRG-BR002)/ASCO2022

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 オリゴ転移乳がんの1次治療で、標準薬物療法に定位放射線治療(SBRT)もしくは外科的切除によるmetastases directed treatment(MDT)を追加しても、生存ベネフィットを得られないことが、第IIR/III相NRG-BR002試験で示された。米国・シカゴ大学のSteven J. Chmura氏が米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で発表した。

 オリゴ転移乳がんに対しては、アブレーションにより無増悪生存(PFS)および全生存(OS)が改善されることが後ろ向き研究で示されているが、第III相試験のエビデンスはほとんどない。このNRG-BR002試験は、オリゴ転移乳がんの1次治療として、標準薬物療法にSBRT/外科的切除でのMDTを追加することによる生存へのベネフィットを検討した無作為化第IIR/III相試験である。

・対象:標準的画像診断で頭蓋外転移が4つ以下で、原疾患がコントロールされているオリゴ転移乳がん
・試験群(併用群):標準薬物療法(化学療法、内分泌療法、抗HER2療法)+全転移巣へのMDT
・対照群(薬物療法群):標準薬物療法のみ
・主要評価項目:第IIR相 PFS、第III相 OS

 主な結果は以下のとおり。

・第IIR相への登録は129例、うち125例が適格だった(薬物療法群:65例、併用群:60例)。年齢中央値54歳、転移数は1つが60%、ERおよび/またはPR陽性かつHER2陰性が79%、トリプルネガティブが8%だった。無作為化後の治療について、併用群におけるMDTはSBRT93%、外科的切除2%、プロトコール外の治療5%、標準薬物療法は薬物療法群で化学療法28%、内分泌療法83%、併用群で化学療法27%、内分泌療法68%だった。追跡期間中央値は35ヵ月。
・PFS中央値は、薬物療法群23ヵ月、併用群19.5ヵ月で差は認められなかった(HR:0.92、70%CI:0.71~1.17、片側log-rank p=0.36)。
・OS中央値は両群とも未達で、36ヵ月OSは薬物療法群71.8%(95%CI:58.9~84.7)、併用群68.9%(同:55.1~82.6)だった(片側log-rank p=0.54)。
・治療失敗に関する解析では、薬物療法群でのindex領域/併用群での照射領域以外の新たな転移の発生率はどちらも40%程度だった。また、これらの領域内での新たな転移は、併用群(7%)のほうが薬物療法群(29%)より少なかった。
・ベースライン時の循環腫瘍細胞の有無別にみたPFSは同程度だった(HR:1.04、95% CI:0.54~2.02)。
・治療関連有害事象は、Grade4が薬物療法群で1例、Grade3が薬物療法群で6例(10%)、併用群で3例(5%)に発現した。

 本試験では、MDT追加によるPFS改善を示すことができなかったため、第III相試験は中止される予定である。Chmura氏は「本試験で定義されたオリゴ転移乳がん患者はPFSおよびOSが長く、SBRTは標準薬物療法群と同様に安全で、有害事象発現率も低かった」と追加した。

(ケアネット 金沢 浩子)


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NRG-BR002試験(ClinicalTrials.gov)

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AI抵抗性進行乳がんへのフルベストラント+capivasertibがOS改善(FAKTION)/ASCO2022

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 アロマターゼ阻害薬(AI)抵抗性のエスロトゲン受容体(ER)陽性/HER2陰性進行・再発乳がん患者を対象としたAKT阻害薬capivasertibの第II相FAKTION試験について、新たな解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で英国・Velindre Cancer CentreのRobert Hugh Jones氏が発表した。

 今回の発表では、全生存期間(OS)データと次世代シークエンス(NGS)などを用いたゲノムバイオマーカー解析の結果が報告された。

・対象:閉経後のER+/HER-の進行・再発の乳がん患者で、前治療としてのアロマターゼ阻害薬(AI)が無効となった患者
・試験群(Capi群):capivasertib 400mgを4日間投与3日間休薬で1日2回経口投与(28日を1サイクルとして1サイクル目の15日目から開始)+フルベストラント500mg(1サイクル目の15日目に負荷用量を追加) 69例
・対照群(プラセボ群):プラセボ+フルベストラント500mg  71例
・評価項目:
[主要評価項目]ITT集団における無増悪生存期間(PFS)
[副次評価項目」ITT集団における全生存期間(OS)、奏効率(ORR)、クリニカルベネフィット率(CBR)、安全性、PI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路の遺伝子変異の有無別のPFS、ORR、CBR

 主な結果は以下のとおり。

・データカットオフ(2021年11月)時点での追跡期間中央値はCapi群58.5ヵ月、プラセボ群62.3ヵ月だった。
・ITT集団におけるPFS中央値は、Capi群10.3ヵ月vs.プラセボ群4.8ヵ月、HR:0.56(95%信頼区間[CI]:0.38~0.81、p=0.002)だった。
・ITT集団におけるOS中央値は、Capi群29.3ヵ月vs.プラセボ群23.4ヵ月、HR:0.66(95%CI:0.45~0.97、p=0.035)だった。
・新たな安全性シグナルは報告されなかった。
・NGSまたはddPCR、パイロシークエンス法を用いたゲノム追加解析が実施され、PI3K変異、AKT1 E17KもしくはPTEN不活性化変異を有するサブグループ(76例)と、上記変異のないサブグループ(64例)に分けて副次評価解析が行われた。
・前回解析では上記の変異を有する患者はITT集団の42%だったの対し、追加解析の結果は54%となり、前回解析で変異なしとされた20の腫瘍(25%)で変異が確認された。
・シグナル伝達経路に変異を有するサブグループにおけるPFS中央値はCapi群12.8ヵ月vs.プラセボ群4.6ヵ月、HR:0.44(95%CI:0.26~0.72、p=0.0014)、OS中央値は38.9ヵ月vs.20.0ヵ月、HR:0.46(95%CI:0.27~0.79、p=0.005)だった。
・シグナル伝達経路に変異のないサブグループにおけるPFS中央値はCapi群7.7ヵ月vs.プラセボ群4.9ヵ月、HR:0.70(95%CI:0.40~1.25、p=0.23)、OS中央値は26.0ヵ月vs.25.2ヵ月、HR:0.86(95%CI:0.49~1.52、p=0.60)だった。

 ITT集団におけるフルベストラントへのcapivasertibの追加を支持するOSデータが示された。Jones氏は、サブグループ解析の結果、PI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路に遺伝子変異を有する患者におけるcapivasertib追加のベネフィットが示されたが、800例以上を対象に進行中の第III相CAPItello-291試験での解析結果が待たれるとした。

(ケアネット 遊佐 なつみ)


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FAKTION試験(Clinical Trials.gov)

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HER3-DXd、複数治療歴のあるHER3+乳がんでサブタイプによらず良好な結果/ASCO2022

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 既治療のHER3陽性、転移を有する乳がん(mBC)患者を対象とした、HER3標的抗体薬物複合体(ADC)patritumab deruxtecan(HER3-DXd)の日米多施設共同非盲検第I/II相試験(U31402-A-J101)の結果、HR+/HER2-およびHER2+、そしてTNBC患者において、HER3-DXdの有効性と安全性が示された。米国・ダナファーバーがん研究所のIan E. Krop氏が米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で発表した。

 本試験では用量漸増フェーズ(HER3-DXd 1.6~8.0mg/kgを3週に1回静脈内投与)と用量設定フェーズを順に実施(HER2+12例を含む66例)。続いて行った用量拡大フェーズでは、HER3-high(膜陽性率≧75%)とHER3-low(膜陽性率25~75%)を定義し、サブタイプ別にそれぞれ用量が決められた。HER3-highのHR+/HER2-(6.4mg/kg:31例、4.8mg/kg:33例)、TNBC(6.4mg/kg:31例)、HER3-lowのHR+/HER2-(6.4mg/kg:21例)として、それぞれ3週に1回静脈内投与した。有効性および安全性は3つのフェーズのプール解析により評価された。

・対象:進行/切除不能または転移を有するHER3陽性乳がん患者(用量漸増&用量設定フェーズでは2~6ラインの化学療法歴および≧2の進行病変、用量拡大フェーズでは進行病変に対する1~2ラインの化学療法歴)
・有効性の評価:サブタイプ別に実施(HR+/HER2-:113例、TNBC:53例、HER2+:14例)
・安全性の評価:HER3-DXd4.8mg/kg投与群(48例)、6.4mg/kg投与群(98例)、全例(182例)について実施

 主な結果は以下のとおり。

・ベースライン時点の年齢中央値はHR+/HER2-:55歳、TNBC:59歳、HER2+:58歳、日本からの参加は71%、87%、100%、進行病変への治療歴数中央値は6.0(2~13)、2.0(1~13)、5.5(2~11)と濃厚な治療歴を有していた。
・2021年8月16日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は31.9ヵ月、治療期間中央値は5.9ヵ月だった。
・サブタイプ別の確定奏効率(ORR)は、HR+/HER2-:30.1%(95%信頼区間[CI]:21.8~39.4)、TNBC:22.6%(95%CI:12.3~36.2)、HER2+:42.9%(95%CI:17.7~71.1)だった。
・サブタイプ別の奏効持続期間(DOR)中央値は、7.2ヵ月(95%CI:5.3~NE)、5.9ヵ月(95%CI:3.0~8.4)、8.3ヵ月(95%CI:2.8~26.4)だった。
・サブタイプ別の無増悪生存期間(PFS)中央値は、7.4ヵ月(95%CI:4.7~8.4)、5.5ヵ月(95%CI:3.9~6.8)、11.0ヵ月(95%CI:4.4~16.4)だった。
・治療中止に関連したTEAEは、4.8mg/kg投与群で10.4%、6.4mg/kg投与群で8.2%、全例で9.9%だった。
・治療関連のILDは、4.8mg/kg投与群で2.1%、6.4mg/kg投与群で7.1%、全例で6.6%で発生したが、多くがGrade1~2(4.4%)だった。
・≧Grade3の好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症は4.8mg/kg投与群に比べ6.4mg/kg投与群で多くみられたが、用量調整により管理可能であり、治療中止には関連しなかった。

 ディスカッサントを務めたフランス・Eugene Marquis CenterのVeronique C. Dieras氏は、予後不良の濃厚な治療歴を有する患者群においてHER3-DXdはサブタイプによらず有望な活性を示したとし、最適用量やHER3発現状況の影響等について、さらなる研究が必要とコメントした。

(ケアネット 遊佐 なつみ)


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U31402-A-J101試験(Clinical Trials.gov)

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内分泌療法+CDK4/6阻害薬で増悪したHR+乳がん、内分泌療法切り替え+ribociclibが有用(MAINTAIN)/ASCO2022

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 転移を有するHR+/HER2-乳がんにおいて、CDK4/6阻害薬による治療で増悪した後、内分泌療法を別の薬剤に切り替えてribociclibを投与することにより、無増悪生存(PFS)に有意なベネフィットが得られたことが、無作為化試験で示された。米国・エモリー大学Winship Cancer InstituteのKevin Kalinsky氏が米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で発表した。

 HR+/HER2-転移乳がんの標準療法であるCDK4/6阻害薬と内分泌療法との併用で増悪した患者において、内分泌療法を切り替えてCDK4/6阻害薬を継続する治療が有用である可能性が観察研究で示唆されているが、前向き無作為化試験は報告されていない。今回、多施設無作為化第II相試験であるMAINTAIN試験の結果が報告された。

・対象: CDK4/6阻害薬+内分泌療法で増悪したHR+/HER2-転移乳がんの男性もしくは閉経後女性
・試験群(ribociclib併用群):ribociclib+増悪前と異なる内分泌療法※60例
・対照群(プラセボ群):プラセボ+増悪前と異なる内分泌療法※59例
※アロマターゼ阻害薬を投与しフルベストラントを投与していなかった患者にはフルベストラント、フルベストラントを投与していた患者にはエキセメスタン
・評価項目:
[主要評価項目]PFS(無作為化から増悪または死亡までの期間)
[副次評価項目]全奏効率、クリニカルベネフィット率、安全性、腫瘍および血液マーカー

 主な結果は以下のとおり。

・データカットオフ時点(2022年1月4日)での追跡期間中央値は18.2ヵ月だった。
・評価可能例は119例で、プラセボ群の1例以外は女性、増悪前に投与されていたCDK4/6阻害薬は、パルボシクリブ103例(87%)、ribociclib 14例(12%)、アベマシクリブ2例(2%)だった。
・PFS中央値は、ribociclib併用群が5.29ヵ月(95%CI:3.02~8.12)で、プラセボ群2.76ヵ月(95%CI:2.66~3.25)に対して有意に延長した(HR:0.57、95%CI:0.39~0.95、p=0.006)。
・PFS率は、6ヵ月時点でribociclib併用群41.2%、プラセボ群23.9%、12ヵ月時点でribociclib併用群24.6%、プラセボ群7.4%だった。
・内分泌療法別のPFS中央値は、フルベストラント投与患者(99例)ではribociclib併用群が5.29ヵ月とプラセボ群2.76ヵ月に対して有意に改善した(HR:0.60、95%CI:0.39~0.94)。エキセメスタン投与患者(20例)では、ribociclib併用群5.36ヵ月、プラセボ群3.06ヵ月(HR:0.41、95%CI:0.14~1.24)だった。
・全奏効率は、ribociclib併用群20%、プラセボ群11%(p=0.51)、クリニカルベネフィット率はribociclib併用群43%、プラセボ群25%(p=0.06)だった。
・ribociclib併用群におけるGrade3以上の主な治療関連有害事象は好中球減少症(40%)で、管理可能な安全性プロファイルを示した。

 最後にKalinsky氏は、探索的解析として、フルベストラント投与患者ではESR1野生型のみにribociclib併用群のPFSベネフィットがみられたという結果を提示したが、「ESR1変異型の症例が少なく、またCCND1およびFGFR1の増幅を示す患者の割合が高く、これらのデータは仮説を生み出すものだ」と述べた。

(ケアネット 金沢 浩子)


【 参考文献・参考サイトはこちら 】

MAINTAIN試験(ClinicalTrials.gov)

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ER+進行乳がん1次治療、パルボシクリブ+レトロゾールのOSの結果は?(PALOMA-2)/ASCO2022

提供元:CareNet.com

 ER+/HER2-進行乳がんの1次治療として、パルボシクリブ+レトロゾールをプラセボ+レトロゾールと比較した第III相PALOMA-2試験において、副次評価項目である全生存期間(OS)は有意な改善が示されなかったことが報告された。米国・David Geffen School of Medicine at UCLAのRichard S. Finn氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で発表した。

 PALOMA-2試験では、主要評価項目である無増悪生存期間(PFS)の有意な改善が示されている(追跡期間中央値23ヵ月でのPFS中央値:24.8ヵ月vs.14.5ヵ月、ハザード比[HR]:0.58、p<0.001)。PFSの最終解析時、OSデータは必要なイベント数(層別log-rank検定で0.74未満のHR検出に390イベント必要)に達しておらず、2021年11月に必要イベント数に達したことからOSの最終解析を実施した。

・対象:進行がんに対する治療歴のないER+/HER2-進行乳がんの閉経後女性 666例
・試験群(パルボシクリブ群):パルボシクリブ+レトロゾール 444例
・対照群(プラセボ群):プラセボ+レトロゾール 222例
・評価項目:
[主要評価項目]PFS
[副次評価項目]OS、奏効率、安全性、バイオマーカー、患者報告アウトカム

 主な結果は以下のとおり。

・OS中央値は、パルボシクリブ群53.9ヵ月(95%CI:49.8~60.8)、プラセボ群51.2ヵ月(95%CI:43.7~58.9)だった(HR:0.956、95% CI:0.777~1.177、片側p=0.3378)。
・同意撤回/追跡不能により生存データが得られなかった患者(パルボシクリブ群13%、プラセボ群21%)を除外した事後感度分析では、OS中央値はパルボシクリブ群51.6ヵ月(95%CI:46.9~57.1)、プラセボ群44.6ヵ月(95%CI:37.0~52.3)だった(HR:0.869、95%CI:0.706~1.069)。
・化学療法までの期間の中央値は、パルボシクリブ群38.1ヵ月(95%CI:34.1~42.2)、プラセボ群29.8ヵ月(95%CI:24.7~34.8)だった(HR:0.730、95%CI:0.607~0.879)。
・PALOMA-1試験とPALOMA-2試験を合わせたOS中央値(追跡期間中央値90ヵ月)は、パルボシクリブ群51.8ヵ月、プラセボ群46.8ヵ月で、HRは0.934(95%CI:0.780~1.120)だったが、無病生存期間12ヵ月超のサブグループでは、パルボシクリブ群64.0ヵ月、プラセボ群44.6ヵ月で、HRは0.736(95%CI:0.551~0.982)であった。

 Finn氏は、「OSは数値的には改善したが、統計学的に有意ではなかった。しかしながら、この集団におけるOS中央値が50ヵ月以上であることはHR+乳がんの臨床経過において意味のある改善を示すものであり、それは無病生存期間12ヵ月超の患者で強調される」と述べた。さらに、「PALOMA-2試験では生存データが得られなかった患者の割合が大きく、また2つの群に偏りがあったことで、OSの解釈は限られる」と考察した。

(ケアネット 金沢 浩子)


【 参考文献・参考サイトはこちら 】

PALOMA-2試験(ClinicalTrials.gov)

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(すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。)

進行乳がん治療のパラダイムシフト、HER2低発現患者でT-DXdがPFSを大きく改善(DESTINY-Breast04)/ASCO2022

提供元:CareNet.com

 HER2低発現で既治療の進行乳がん患者に対し、トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd)が治験医師選択の化学療法と比較し無増悪生存期間(PFS)を有意に改善した。従来HER2陰性に分類されてきた転移を有する乳がん(mBC)患者の約55%がHER2低発現に該当すると報告されている1)。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのShanu Modi氏が第III相DESTINY-Breast04試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会(2022 ASCO Annual Meeting)で発表した。なお同結果は6月5日、New England Journal of Medicine誌に掲載された2)。

・対象:HER2低発現(IHC 1+またはIHC 2+/ISH-)、1~2ラインの化学療法歴のある切除不能および/または転移を有する乳がん患者(ホルモン受容体陽性[HR+]の場合は内分泌療法抵抗性) 557例
 以下の2群に2対1の割合で無作為に割り付け
・試験群(T-DXd群):T-DXdを3週間間隔で5.4mg/kg投与 373例
・対照群(TPC群):治験医師選択の化学療法(カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセルのいずれか) 184例
・層別化因子:HER2発現状態(IHC 1+ vs.IHC 2+/ISH-)、化学療法歴、ホルモン受容体の状態、CDK4/6阻害薬による治療歴
・評価項目:
[主要評価項目]HR+患者における盲検化独立中央評価委員会(BICR)による無増悪生存期間(PFS)
[主要副次評価項目]全例におけるBICRによるPFS、HR+患者および全例における全生存期間(OS)
[その他の評価項目]客観的奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)、安全性、HR-患者の探索的解析
 
 主な結果は以下のとおり。

・ベースライン時点での患者特性は、年齢中央値:T-DXd群58歳vs.TPC群56歳、アジアからの参加:39% vs.36%、IHC 1+:両群で58%、HR+:89% vs.90%、化学療法歴(1ライン):59% vs.54%、CDK4/6阻害薬による治療歴:64% vs.65%だった。
・データカットオフ(2022年1月11日)時点での追跡期間中央値は18.4ヵ月。
・HR+患者におけるPFS中央値は、T-Dxd群10.1ヵ月vs.TPC群5.4ヵ月、ハザード比[HR]:0.51(95%信頼区間[CI]:0.40~0.64、p<0.0001)でT-Dxd群で有意に改善した。
・全例におけるPFS中央値は、9.9ヵ月vs.5.1ヵ月、HR:0.50(95%CI:0.40~0.63、p<0.0001)でT-Dxd群で有意に改善した。
・HR+患者におけるOS中央値は、23.9ヵ月vs.17.5ヵ月、HR:0.64(95%CI:0.48~0.86、p=0.0028)でT-Dxd群で有意に改善した。
・全例におけるOS中央値は、23.4ヵ月vs.16.8ヵ月、HR:0.64(95%CI:0.49~0.84、p=0.0010)でT-Dxd群で有意に改善した。
・探索的評価項目であるHR-患者におけるPFS中央値は8.5ヵ月vs.2.9ヵ月でHR:0.46(95%CI:0.24~0.89)、OS中央値は18.2ヵ月vs.8.3ヵ月でHR:0.48(95%CI:0.24~0.95)だった。
・HER2発現状態、CDK4/6阻害薬治療歴の有無を含むすべてのサブグループで、T-Dxdによるベネフィットが観察された。
・HR+患者におけるORRはT-Dxd群52.6% vs.TPC群16.3%、DORは10.7ヵ月vs.6.8ヵ月。HR-患者におけるORRは50.0% vs.16.7%、DORは8.6ヵ月vs.4.9ヵ月だった。
・Grade3以上のTEAEはT-Dxd群53% vs.TPC群67%で発生した。
・治療期間中央値はT-Dxd群8.2ヵ月vs.TPC群3.5ヵ月、治療中止と関連したTEAEで最も一般的だったのはT-Dxd群がILD/肺炎(8.2%)、TPC群が末梢感覚神経障害(2.3%)だった。
・T-Dxd群におけるILD/肺炎はGrade1が3.5%、Grade2が6.5%、Grade3が1.3%、Grade5が0.8%だった。

 Modi氏は、mBC患者全体の最大約50%がHER2低発現に該当すると考えられるとし、今回の結果は新たな治療標的となる患者群を明らかにするとともに、T-DXdがその標準治療となることを示したと結論付けている。

(ケアネット 遊佐 なつみ)


【 参考文献・参考サイトはこちら 】

1)Tarantino P,et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38:1951-1962.

2)Modi S, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 5. [Epub ahead of Print]

DESTINY-Breast04試験(Clinical Trials.gov)

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
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