投稿者: 児玉　真由美

提供元：CareNet.com

　早期浸潤性乳がんの乳房温存手術においてマージン状態が遠隔再発と関連するかどうか、また局所再発リスクと遠隔再発リスクの両方を最小にするために必要なマージンについて、英国・リーズ大学のJames R. Bundred氏らが系統的レビューとメタ解析により検討し報告した。BMJ誌2022年9月21日号に掲載。

　本研究では、Medline（PubMed）、Embase、Proquestのデータベースから、乳房温存手術（StageI～III）を受けた乳がん患者を対象にマージン状況との関連でアウトカムを推定可能な追跡期間60ヵ月以上の研究を検索した。非浸潤性乳管がん（DCIS）の患者、術前化学療法を受けた患者、乳房切除術を受けた患者を除外し、断端陽性（tumour on ink）、断端近接（no tumour on inkだが2mm未満）、断端陰性（2mm以上）に分類した。

　主な結果は以下のとおり。

・1980年1月1日～2021年12月31日の68研究、11万2,140例の乳がん患者が適格とされた。
・これらの研究全体では、患者の9.4％（95％信頼区間[CI]：6.8～12.8）が断端陽性、17.8％（同：13.0～23.9）が断端陽性または断端近接であった。
・遠隔再発率は、断端陽性で25.4％（同：14.5～40.6）、断端陽性または断端近接で8.4％（同：4.4～15.5）、断端陰性で7.4％（同：3.9～13.6）であった。
・断端陽性は断端陰性と比較して、遠隔再発リスク（ハザード比[HR]：2.10、95％CI：1.65～2.69、p＜0.001）および局所再発リスク（HR：1.98、95%CI：1.66～2.36、p＜0.001）とも高かった。
・術後化学療法および放射線療法の調整後、断端近接は断端陰性と比較して遠隔再発リスク（HR：1.38、95%CI：1.13～1.69、p＜0.001）および局所再発リスク（HR：2.09、95%CI：1.39～3.13、p＜0.001）とも高かった。
・2010年以降に発表された5研究では、遠隔再発リスクは断端陰性と比べて、断端陽性（HR：2.41、95%CI：1.81～3.21、p＜0.001）および断端陽性または断端近接（HR：1.44、95%CI：1.22～1.71、p＜0.001）で高かった。

　今回のメタ解析の結果、早期浸潤性乳がんの乳房温存術後の患者において、断端陽性または断端近接の場合は遠隔再発リスクおよび局所再発リスクが高かった。著者らは「外科医は、1mm以上で最小のクリアマージンを達成することを目指すべき」としている。

（ケアネット　金沢 浩子）

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Bundred JR, et al. BMJ. 2022;378:e070346.

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　MSD株式会社は2022年9月26日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、「ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法」の効能または効果で、国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得したことを発表した。

　今回の承認は、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの周術期の乳がん患者1,174例（日本人76例を含む）を対象とし、術前薬物療法としてのペムブロリズマブと化学療法との併用療法、および術後薬物療法としてのペムブロリズマブ単独療法の有効性と安全性を、術前薬物療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、および術後薬物療法としてのプラセボ投与を対照として評価した国際共同第III相試験（KEYNOTE-522試験）の結果に基づいている。

　本試験において、術前のペムブロリズマブと化学療法との併用療法および術後のペムブロリズマブ単独投与は、術前のプラセボと化学療法との併用療法および術後のプラセボ投与と比較して主要評価項目の1つである無イベント生存期間（EFS）を有意に延長した（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.48～0.82、p＝0.00031）。安全性については、安全性解析対象例783例中774例（98.9％）（日本人45例中45例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心495例（63.2％）、脱毛症471例（60.2％）、貧血429例（54.8％）、好中球減少症367例（46.9％）、疲労330例（42.1％）、下痢238例（30.4％）、ALT増加204例（26.1％）、嘔吐200例（25.5％）、無力症198例（25.3％）、発疹196例（25.0％）、便秘188例（24.0％）、好中球数減少185例（23.6％）、AST増加157例（20.1％）だった。

＜製品概要＞
・販売名：キイトルーダ点滴静注100mg
・一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
・効能・効果：ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法
・用法・用量：
通常、成人にはペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として1回200mgを3週間間隔または1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。投与回数は、3週間間隔投与の場合、術前薬物療法は8回まで、術後薬物療法は9回まで、6週間間隔投与の場合、術前薬物療法は4回まで、術後薬物療法は5回までとする。
・承認取得日：2022年9月26日

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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　術後に2～3年のタモキシフェン投与を受け、無病状態にあったホルモン受容体（HR）陽性の閉経後乳がん患者において、続いてアナストロゾールを投与した場合の効果を複数の期間で検討した結果が報告された。オランダ・マーストリヒト大学病院のVivianne Tjan-Heijnen氏が、第III相非盲検無作為化比較試験（DATA試験）の最終解析結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。

・対象：ER+および/またはPR+、2～3年の術後タモキシフェン投与を受け、再発のない閉経後乳がん患者1,660例
・試験群：
アナストロゾール（1mg/日）を6年間投与 827例
アナストロゾール（1mg/日）を3年間投与 833例
・評価項目：
［主要評価項目］無作為化後3年以降の調整無病生存率(aDFS)
［副次評価項目］調整全生存期間（aOS）
［層別化因子］リンパ節転移の状態、ホルモン受容体・HER2の発現状況、タモキシフェンの投与期間

　主な結果は以下のとおり。

・2006年6月～2009年8月にオランダの79施設から1,660例が登録され、6年群（827例）または3年群（833例）に無作為に割り付けられた。
・調整追跡期間中央値は10.1年であった。
・ベースライン時の特性は両群でバランスがとれており、ER+およびPR+が6年群75.8％ vs.3年群76.0%、pN1が52.5％ vs.54.9%だった。
・10年aDFSは6年群で69.1% vs.3年群で66.0%となり、統計学的に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.86、95%信頼区間[CI]：0.72～1.01、p＝0.073）。
・10年aDFSのサブグループ解析の結果、ER+およびPR+の患者において、6年群で70.8% vs.3年群で64.4%（HR：0.77、95%CI：0.63～0.93）だったのに対し、ER+またはPR+の患者では、63.7% vs.70.9%（HR：1.22、95%CI：0.86～1.73）だった（相互作用のp＝0.018）。さらに、ER+およびPR+かつリンパ節転移陽性の患者では68.7% vs.60.7%（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011）、ER+およびPR+かつリンパ節転移陽性かつ腫瘍サイズ≧2cmの患者では70.0% vs.56.4%（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005）だった。
・aOSは6年群で80.9% vs.3年群で79.2%となり、統計学的に有意な差は認められなかった(HR：0.93、95%CI：0.75～1.16、p＝0.53)。
・aOSのサブグループ解析の結果、ER+およびPR+の患者においては6年群で82.7% vs.3年群で78.7%（HR：0.83、95%CI：0.65～1.07）、ER+またはPR+の患者では、75.2% vs.81.0%（HR：1.33、95%CI：0.86～2.05）だった（相互作用のp＝0.051）。

　Tjan-Heijnen氏は結論として、ホルモン受容体陽性乳がんのすべての閉経後女性において、アロマターゼ阻害薬による5年以上の延長治療を行うことは推奨できないとした。ただし、ホルモン受容体の状態（ER+およびPR+）、リンパ節転移の状態（リンパ節転移陽性）については、延長治療を行うにあたっての予測因子となる可能性があるとしている。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

DATA試験（Clinical Trials.gov）

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　がん患者では、国内における正常域血圧の範囲内であっても心不全などの心血管疾患の発症リスクが上昇し、さらに血圧が高くなるほどそれらの発症リスクも高くなることを、東京大学の小室 一成氏、金子 英弘氏、佐賀大学の野出 孝一氏、香川大学の西山 成氏、滋賀医科大学の矢野 裕一朗氏らの研究グループが発表した。これまで、がん患者における高血圧と心血管疾患発症の関係や、どの程度の血圧値が疾患発症と関連するのか明らかではなかった。Journal of clinical oncology誌オンライン版2022年9月8日号掲載の報告。

　本研究では、2005年1月～2020年4月までに健診・レセプトデータベースのJMDC Claims Databaseに登録され、乳がん、大腸・直腸がん、胃がんの既往を有する3万3,991例（年齢中央値53歳、34%が男性）を解析対象とした。血圧降下薬を服用中の患者や、心不全を含む心血管疾患の既往がある患者は除外された。主要アウトカムは、心不全の発症であった。

　主な結果は以下のとおり。

・平均観察期間2.6年（±2.2年）の間に、779例で心不全の発症が認められた。
・米国ガイドラインに準じて分類した正常血圧（収縮期血圧120mmHg未満/拡張期血圧80mmHg未満）と比較した心不全のハザード比は、ステージ1高血圧（130～139mmHg/ 80～89mmHg）が1.24（95％信頼区間：1.03～1.49）、ステージ2 高血圧（140mmHg以上/ 90mmHg以上）が1.99（同：1.63～2.43）と血圧が上がるほど上昇した。
・心不全以外の心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動）においても、血圧上昇に伴う発症リスクの上昇が認められた。
・この影響は、化学療法などの積極的ながん治療を行っている患者においても認められた。

　高血圧は、がん患者においても高頻度に認められる併存症であるが、臨床においては血圧低下（食欲不振に伴う脱水など）が問題となることも多いため、高血圧については積極的な治療が行われない場面もあったと考えられる。それを踏まえて、研究グループは、「本研究において、がん患者では、降圧治療を受けていないステージ1高血圧やステージ2高血圧においても、心不全や他の心血管疾患のリスクが高かった。がん患者においても、適切な血圧コントロールが重要である」とまとめた。

（ケアネット　森 幸子）

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Kaneko H, et al. J Clin Oncol. 2022 Sep 8. [Epub ahead of print]

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　定番ものから自費で受ける最先端のものまで、検査の選択肢が多様化しているがん検診。CareNet.comが行った『がん検診、医師はどの検査を受けている？／医師1,000人アンケート』では、40～60代の会員医師1,000人を対象に、男女別、年代別にがん検診の受診状況や、検査に関する意見を聞いた。その結果、主ながん種別に受ける割合の多い検査が明らかとなったほか、今後受けたい検査、がん検診に感じる負担など、さまざまな角度から意見が寄せられた（2022年8月26～31日実施）。

40代男性医師の約半数、がん検診を受けていない

　Q1「直近の健康診断や人間ドックで、どのがん検査を受けましたか？（複数選択）」では、男性ではどの年代でも、胃がん（40代41％、50代52％、60代59％）、大腸がん（同28％、同41％、同50％）の順に検査を受けた割合が多かった。「がん検診を受けていない」と回答した人は年代で大きく差があり、40代が47％、50代が31％、60代が23％となっており、40代男性の約半数が、がん検診を受けていないことが明らかになった。

　女性では、40代と50代では、ともに乳がん（40代53％、50代47％）の検査を受けた割合が最も多く、次いで40代では子宮頸がん（52％）、胃がん（45％）、50 代では胃がん（45％）、子宮頸がん（44％）の順に多かった。60代は、胃がんが最多（64％）で、次いで乳がん（52％）、子宮頸がん（42％）の順となっている。「がん検診を受けていない」と回答した人は、どの年代も20％台で大きな差はなかった。女性の場合、乳がんや子宮頸がんといった若年層でも比較的リスクが高いとされるがんが多いことが、この結果に影響しているかもしれない。

胃がん検診で最も多いのは経口内視鏡検査

　Q2「胃がん検診の際に受けた検査はどれですか？（複数選択）」では、男女どの年代も経口内視鏡検査を受けた割合が最も多かった（男性29％、女性31％）。自由回答で、胃がん検診に対して寄せられたコメントとして、バリウムX線検査や内視鏡検査について、以下のようなものがあった。

・バリウムではなくて内視鏡をファーストチョイスにしてほしい。（心臓血管外科、40代、女性）
・胃のバリウム造影はあまり意味がないのではないでしょうか。（泌尿器科、40代、男性）
・経口内視鏡の苦痛の軽減方法は鎮静以外にないものか、今後の技術の進歩に期待。（内科、60代、女性）
・胃カメラは経鼻が入らないので、さらに細径の内視鏡開発を望みます。（泌尿器科、50代、男性）

コメントが多く寄せられた「乳がん検診の痛み」

　Q3では、男女で別の質問項目を設けた。男性に対しては前立腺がんについて聞いたところ、年代が上がるにつれて検査を受けた割合が増加し、40代ではわずか9％だが、50代では33％、60代では48％がPSA検査を受けていた。

　女性に対しては乳がんについて聞いた。マンモグラフィ検査を受けた割合は各年代とも50％を超えており、超音波検査は30％前後であった。乳がん検診の痛みに対する以下のようなコメントが10件ほど寄せられた。

・マンモグラフィはもっと痛みの少ない撮影法が開発されてほしい。毎回憂うつです。（眼科、40代、女性）
・乳がん検診はMRIが最適だろうに、なぜ広がらないのかわかりません。そもそもマンモグラフィは非常に痛みが強く、その割に感度特異度とも不十分で改善点ありまくりなのに、まったく改善する見込みなし。（内科、50代、女性）
・マンモグラフィが痛すぎるので、それに代わる痛くない検査がいい。（精神科、50代、女性）

自費で受けた検査、今後受けたい検査

　Q5では、自費で受けたことがある検査について聞いた。最も多かったのは腫瘍マーカー検査で、男女ともにどの年代も10％以上あり、最多の60代男性では24％だった。続いて脳ドックが男女ともに各年代10％前後であった。

　Q6の自由回答のコメントでは、今まで受けたことはないが今後積極的に受けたい検査として、下部消化管内視鏡検査を挙げた人が14人、がん遺伝子検査が11人、がん線虫検査が10人、PET検査が9人、腫瘍マーカー検査が3人だった。ただし、線虫検査や腫瘍マーカー検査については、検査の精度に対して以下のような懐疑的な意見もいくつか寄せられた。

・線虫検査などは偽陰性が問題だと思う。（泌尿器科、40代、女性）
・腫瘍マーカーで早期発見は無理で、普段偽陽性ばかり見ているので、しっかりと有用性の評価をしないといけないと思う。（呼吸器内科、50代、男性）

コロナ禍で検診を受けにくい状況も

　がん検診を受けにくい理由として、忙しくて受ける余裕がないという意見が多数寄せられた。具体的には、内視鏡検査や婦人科がんの検診は予約が取りづらいといったことや、週末に受診できる施設が少ないといった理由のほか、コロナ禍で検診を受けにくくなったという声も複数上がった。

アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。
がん検診、医師はどの検査を受けている？／医師1,000人アンケート

（ケアネット　古賀 公子）

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　転移を有する乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の有効性をHER2高発現、HER2低発現、HER2陰性の3群で評価したDAISY試験において、T-DXdの作用機序と耐性機序を検討した結果を、フランス・Gustave RoussyのMaria Fernanda Mosele氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。

　DAISY試験は多施設共同非盲検第II相試験で、転移を有する乳がんにおけるT-DXdの有効性をHER2高発現群（IHC 3+またはIHC 2+/ISH+）、HER2低発現群（IHC 2+/ISH-またはIHC 1+）、HER2陰性群（IHC 0）の3群に分けて評価し、バイオマーカー解析を実施した。有効性についてはSABCS 2021、バイオマーカー解析についてはESMO BREAST 2022ですでに報告されている。

　今回、T-DXdの作用機序をさらに探るために、ベースライン時およびT-DXd 1サイクル終了後2～4日目における生検（8ペア）でのHER2発現量に応じた空間ゲノム応答をGeoMxで評価した。ベースライン時の生検（88例）とマッチさせた血液検体（83例）、病勢進行時の生検（20例）とマッチさせたベースライン時の検体（10例）を全エクソームシーケンスで解析し、1次および2次耐性を調べた。病勢進行時のHER2高発現患者の生検（6例）のT-DXd分布をIHCで評価した。

　主な結果は以下のとおり。

・T-DXdに対するトランスクリプトノーム反応はHER2発現レベルにより異なっていた。
・ベースライン検体における再発ドライバー変異には耐性と関連しているものはなかった。ただし、ベースライン時の88例中5例（6%）にERBB2ヘミ接合型欠失が検出され、そのうち4例はT-DXdに反応がなかった。
・病勢進行時の検体で20例中4例（20%）にSLX4変異が検出された。2例がベースライン検体で検出されておらず、2例はベースライン時のサンプルがなかった。2つの乳がん細胞株で、SLX4欠失がDXdに対する耐性を媒介した。
・病勢進行時に6例中4例でT-DXdの取り込みがみられ、4例中2例でHER2発現が減少していた。

　これらの結果からMosele氏は、「ERBB2ヘミ接合型欠失はT-DXdの耐性と関連している可能性があり、SLX4はDXd耐性を誘発する可能性がある」と推察した。また、「HER2発現はT-DXd投与における病勢進行時に減少するが、T-DXdの取り込みが主要な耐性メカニズムであるという確固たるエビデンスはない」と述べた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

DAISY試験（Clinical Trials.gov）

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　HER2低発現で既治療の進行乳がん患者に対する、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）と治験医師選択の化学療法（TPC）を比較した第III相DESTINY-Breast04試験における、患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの上野 直人氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。

　DESTINY-Breast04試験では、T-Dxd群でHR＋コホートにおけるPFS中央値（10.1ヵ月vs.5.4ヵ月、HR：0.51、p＜0.0001）およびOS中央値（23.9ヵ月vs.17.5ヵ月、HR：0.64、p＝0.0028）を有意に改善した。安全性については、Grade3以上のTEAEはT-Dxd群53％ vs.TPC群67％で発生し、T-Dxd群で多くみられた治療関連TEAEは、吐き気（73％ vs.24％）、倦怠感（48％ vs.42％）、TPC群では好中球減少症（33％ vs.51％）だった。

・対象：HER2低発現（IHC 1+またはIHC 2+/ISH-）、1～2ラインの化学療法歴のある切除不能および/または転移を有する乳がん患者（ホルモン受容体陽性［HR+］の場合は内分泌療法抵抗性）　557例
　以下の2群に2対1の割合で無作為に割り付け
・試験群（T-DXd群）：T-DXdを3週間間隔で5.4mg/kg投与　373例
・対照群（TPC群）：治験医師選択の化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセルのいずれか）　184例
・評価項目：
［主要評価項目］HR+患者における無増悪生存期間（PFS）
［副次評価項目］全例におけるPFS、HR+患者および全例における全生存期間（OS）、安全性、HR+患者における患者報告アウトカム（PRO）など
・PROの測定：EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23およびEQ-5D-5Lの質問票を用いて、3サイクル目までは各サイクルごと、以降は2サイクルごと、治療終了40日後、3ヵ月後に実施。ベースラインからの変化および決定的な悪化までの時間（TDD）が評価された。悪化は10点以上の増加と定義された。

　主な結果は以下のとおり。

・HR+コホートは、T-Dxd群331例vs.TPC群163例。年齢中央値は56.8歳vs.55.7歳、IHC 1+の患者が両群とも約58％を、前治療はCDK4/6阻害薬が約70％を占めた。
・両群とも、ベースラインで92％超、2～27サイクルでは80％超の質問票遵守率だった。
・ベースラインでの平均GHSスコアは、T-Dxd群36.3±21.8 vs.TPC群37.8±22.5だった。
・QLQ-C30のGHS/QOLの平均変化量は、T-Dxd群では27サイクルまで安定（±10点）しており、TPC群では13サイクルまで安定していた。
・倦怠感については、両群ともに治療中全サイクルを通じてQLQ-C30のスコア変化は＜10点で安定していた。吐き気については、T-Dxd群で早期サイクルで＜10点のスコア上昇がみられたが、7サイクル以降は減少し、安定的なスコアとなっていた。
・GHS/QOLのTDD中央値はT-DXd群11.4ヵ月vs.TPC群7.5ヵ月（ハザード比[HR]：
0.69、95%信頼区間[CI]：0.52～0.92、p＝0.0096）で、吐き気を除くすべての事前に規定したQLQ-C30サブスケールにおいてT-DXdの方がTDDが長く、痛みについてのTDD中央値はT-DXd群16.4ヵ月vs.TPC群6.1ヵ月（HR：0.40、95%CI：0.30～0.54、p＜0.0001）だった。

　上野氏は、今回の結果はT-DXdによる治療がTPCと比較してGHS/QOLスコアを長く維持し、QOLベネフィットを示したとし、患者視点でのQOLの向上が、DESTINY-Breast04試験の有効性・安全性を裏付けているとコメントした。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

1）Modi S, et al. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387:9-20.

2）DESTINY-Breast04試験（Clinical Trials.gov）

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　術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の追加による、早期トリプルネガティブ（TN）乳がん患者の転帰改善が報告されているが、どのような患者にICIが有効なのか、そしてどのような患者で術前化学療法のde-escalationが可能なのかは分かっていない。また早期TN乳がんでは、抗PD-1抗体への抗CTLA-4抗体の追加は検討されていない。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMarleen Kok氏らは、ニボルマブ±低用量イピリムマブの投与が、TILsを有するTN乳がんにおいて免疫応答を誘発するという仮説の検証を目的として、第II相非無作為化バスケット試験（BELLINI試験）を実施。その最初の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。

・対象：T1c～T3、TILs≧5％のTN乳がん患者 31例
・試験群：
ニボルマブ群（NIVO群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル 16例
ニボルマブ+イピリムマブ群（NIVO＋IPI群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル＋イピリムマブ（1mg/kg）×1サイクル 15例
※両群ともにTIL5～10％：5例、TIL11～49％：5例、TIL≧50％：5例
※両群ともに4週間後患者は術前化学療法あるいは手術を受ける
・評価項目：
［主要評価項目］4週間後のCD8+T細胞および/またはIFN-γ発現の2倍変化で定義される免疫活性化
［副次評価項目］安全性、放射線学的反応（RECIST1.1）、トランスレーショナル解析
※Simonの2段階デザインにより、30％の患者で免疫活性が確認された場合、コホートの拡大が可能となる。

　主な結果は以下のとおり。

・ベースライン時点の年齢中央値はNIVO群48歳、NIVO＋IPI群50歳。grade3腫瘍が93.8％、73.3％。BRCA1/2変異有が18.8％、20.0％だった。無作為化されていないため、NIVO群ではN0が81.3％と最も多かったのに対し、NIVO＋IPI群ではN1が60.0％と最も多かった。
・4週間後の放射線学的部分奏効（PR）は7/31例（23％）で認められ、うちNIVO群3例（19％）、NIVO＋IPI群4例（27％）であった。また、7例のうち3例はTIL≧50％、4例はTIL11～49％だった。
・主要評価項目である4週間後の免疫活性化はNIVO群8例（53.3％）、NIVO＋IPI群9例（60.0％）でみられ、コホート拡大基準（30％）を満たした。
・PRを示した患者ではベースライン時点のIFN-γ発現量が多かった（p=0.014）。
・ベースライン時点のCD8+T細胞レベルは奏効と相関しなかったが、空間解析により、CD8+T細胞が腫瘍細胞により隣接していることが奏効と強く関連していることが明らかになった（p=0.0014）。
・ベースライン時点では全体の83％の患者でctDNA陽性が確認されたが、4週間後のctDNAクリアランスは24％の患者で確認された。
・安全性については、Grade3以上の有害事象はNIVO群1例（6％、甲状腺機能亢進症）、NIVO＋IPI群1例（7％、糖尿病）のみであった。

　Kok氏らは、TILsを有するTN乳がん患者の多くが、わずか4週間のICI投与で免疫活性の上昇を示し、臨床効果が得られたことから、TN乳がん患者に対する術前化学療法なしのICI投与の可能性が示唆されたと結論付けている。そのうえで同氏は今後の展望として、NIVO群vs. NIVO＋IPI群のシングルセル解析や、TIL＞50％・N0の患者群における6週間のニボルマブ＋イピリムマブ投与後手術を行った場合のpCR率の評価が必要とした。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

BELLINI試験（Clinical Trials.gov）

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　複数の治療歴があるHR+/HER2-転移乳がん患者に対する抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）の有用性を評価する第III相TROPiCS-02試験で、SGが医師選択治療（TPC）より無増悪生存期間（PFS）を改善したことがASCO2022で報告されている。今回、本試験の事後解析として、HER2低発現（IHC1+、またはIHC2+かつISH陰性）患者とHER2 IHC0患者に分けて評価した結果について、ドイツ・Heidelberg UniversityのFrederik Marme氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。

・対象：転移または局所再発した切除不能のHR+/HER2-乳がんで、転移後に内分泌療法またはタキサンまたはCDK4/6阻害薬による治療歴が1ライン以上、化学療法による治療歴が2～4ラインの成人患者
・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg、21日ごと）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで静注
・対照群：TPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）
・評価項目：
［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会によるPFS
［副次評価項目］全生存期間、客観的奏効率（ORR）、奏効持続期間、クリニカルベネフィット率、患者報告アウトカム、安全性

　今回の解析において、ITT集団（543例）におけるHER2発現状況をIHCおよびISHで後ろ向きに評価したところ、HER2 IHC0患者が217例（SG群101例、TPC群116例）とHER2低発現患者が283例（SG群149例、TPC群134例）であった。なお、HER2陽性と判明した患者（SG群22例、TPC群21例）は本解析から除外した。

　主な結果は以下のとおり。

・HER2 IHC0患者とHER2低発現患者におけるベースライン特性はITT集団と類似していた。
・PFS中央値は、HER2低発現患者ではSG群6.4ヵ月、TPS群4.2ヵ月（HR：0.58、95%CI：0.42～0.79、p＜0.001）、HER2 IHC0患者ではSG群5.0ヵ月、TPC群3.4ヵ月（HR：0.72、95%CI：0.51～1.00、p＝0.05）だった。
・ORRは、HER2低発現患者ではSG群26%、TPS群12%（オッズ比：2.52、95%CI：1.33～4.78）、HER2 IHC0患者ではSG群16%、TPC群15%（オッズ比：1.10、95%CI：0.52～2.30）だった。
・HER2低発現患者、HER2 IHC0患者におけるSGの安全性プロファイルは、試験全体や他の試験と同様で、管理可能だった。

　Marme氏は、「ITT集団と同様、HER2低発現およびHER2 IHC0のHR+/HER2-転移乳がんにおいて、SGはTPCに比べてアウトカムを改善した。IHCスコアにかかわらず、SGはHR+/HER2-転移乳がんに対する有効な治療選択肢と考えるべき」と結論した。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

TROPiCS-02試験（Clinical Trials.gov）

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　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法が、トラスツズマブ＋化学療法と比較して数値的に全生存期間（OS）を改善した。フランス・Gustave RoussyのFabrice Andre氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で第II相monarcHER試験の最終解析結果を発表した。

　同試験については、すでに主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を3剤併用群で有意に改善したことが報告されている^1）。

・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例
・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）
・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）
・評価項目：
［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較
（ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定）
［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、安全性、患者報告アウトカム、体内薬物動態　

　主な結果は以下のとおり。

・2016年5月～2018年2月に14ヵ国、75施設から患者が登録された。
・追跡期間中央値は52.9ヵ月であった（データカットオフ2022年3月31日）。
・OS中央値はATF群31.1ヵ月、AT群29.2ヵ月、TC群20.7ヵ月だった。ATF群vs.TC群のハザード比（HR）：0.71（95％信頼区間[CI]：0.48～1.05、両側p＝0.086）、AT群vs.TC群のHR：0.84（95％CI：0.57～1.23、両側p＝0.365）。
・事前設定されたすべてのサブグループにおいて、アベマシクリブ投与によるOSベネフィットが観察された。
・乳がんの内因性サブタイプが予後に与える影響を評価するため探索的RNAシーケンス解析が行われ、luminalタイプはnon-luminalタイプと比較して、より長い PFS（8.6ヵ月vs. 5.4ヵ月、HR：0.54、95％CI：0.38～0.79）、およびOS（31.7ヵ月vs.19.7ヵ月、HR :0.68、95%CI ：0.46～1.00）と関連していた。
・更新された PFS および安全性は、一次解析結果と一致していた（データカットオフ2019年4月8日)。

　ディスカッサントを務めた韓国・Asan Medical CenterのSung-Bae Kim氏は、この化学療法を行わない3剤併用療法が複数治療歴のあるHR＋/HER2＋進行乳がんの治療オプションの1つになることが示唆されたとコメントした。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【原著論文はこちら】
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1）Tolaney SM ,et al. Lancet Oncol. 2020;21:763-775.

2）monarcHER試験（Clinical Trials.gov）

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