投稿者: 児玉　真由美

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　HR陽性HER2陰性の転移を有する乳がん（mHRBC）に対するCDK4/6阻害薬ribociclibとレトロゾールの併用療法による1次治療は、レトロゾール単独療法より全生存期間（OS）を延長することが示された。国際共同の大規模臨床試験であるMONALEESA-2試験の最終解析で、米国The University of Texas MD Anderson Cancer CenterのGabriel N. Hortobagyi氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。

　本試験は二重盲検無作為化第III相試験であり、ribociclibは本邦では未発売である。

・対象：閉経後のmHRBCで、転移･再発に対する治療歴のない症例 668例（ホルモン剤による術前または術後療法は許容）
・試験群：ribociclib＋レトロゾール群 334例（Ribo群）
・対照群：プラセボ＋レトロゾール群 334例（Pla群）
ribociclibは 600mg/日を3週間投与1週間休薬。レトロゾールは2.5mg/日を連日投与。
・評価項目
［主要評価項目］主治医評価による無増悪生存期間（PFS）
［副次評価項目］OS、奏効率、クリニカルベネフィット率、安全性、QOL

　主な結果は以下のとおり。

・主要評価項目のPFSについては、すでにRibo群の有意な延長が報告されている（中央値25.3ヵ月vs.16.0ヵ月、ハザード比[HR]：0.568、p＝9.63×10^-8）。
・今回のOS最終解析のデータカットオフ時（2021年6月）の観察期間中央値は80ヵ月（最短75ヵ月）であり、この時点ではRibo群の30例（9.0％）、Pla群の17例（5.1％）が投薬継続中であった。
・OS中央値はRibo群63.9ヵ月、Pla群51.4ヵ月で、HRは0.76（95％信頼区間[CI]：0.63～0.93）、p＝0.004と有意にRibo群で良好であった。
・4年OS率はRibo群が60.9％、Pla群が55.2％、5年OS率はRibo群が52.3％、Pla群が43.9％、6年OS率はRibo群が44.2％、Pla群が32.0％と、期間が延びるほど両群の差は大きくなっていた。
・試験投薬終了後に後治療を受けていたのはRibo群が87.8％、Pla群が90.2％で、何らかのCDK4/6阻害薬の投与を受けていたのは、Ribo群21.7％（パルボシクリブが16.1％）、Pla群34.4％（パルボシクリブが31.5％）であった。
・探索的解析である化学療法施行までの期間中央値は、Ribo群50.6ヵ月、Pla群38.9ヵ月で、HRは0.74（95％CI：0.61～0.91）であった。
・安全性に関する新たな徴候は見られなかった。Grade3/4の主な有害事象は好中球減少症（Ribo群63.8%、Pla群1.2%）、肝機能障害（14.4%、4.8%）、QT延長（4.5%、2.1%）などであった。

　Hortobagyi氏は最後に、「Ribo群のOS中央値は5年を超え、さらにPla群に比し臨床的にも意義のある12ヵ月のOS延長を示した本試験の結果と、これまでのribocilcibの試験（MONALEESA-3、MONALEESA-7）の結果から、ribociclibとホルモン剤の併用療法は、治療ラインを問わずmHRBC治療の重要な治療選択肢となり得る」と述べた。

（ケアネット）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

MONALEESA-2試験（ClinicalTrials.gov）

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　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前療法としてのカルボプラチン＋パクリタキセル療法が、長期予後追跡の結果、無イベント生存期間（EFS）を改善することが示唆された。これは大規模臨床試験のBrighTNess試験の結果であり、ドイツ・German Breast Group（GBG）のSibylle Loibl氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表された。

　本試験は、国際共同の第III相比較試験であり、すでに主要評価項目である病理学的奏効率（pCR率）については2018年に報告済みである。今回は長期予後のEFSと全生存期間（OS）に関する報告。

・対象：gBRCAの判定結果を有するStage2/3のTNBC症例（634例）
・試験群：（1）カルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib（PARP阻害薬）の併用（CPV群）
（2）カルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparibのプラセボ（CP群）
・対照群：パクリタキセル＋カルボプラチンのプラセボ＋veliparibのプラセボ（P群）
カルボプラチンはAUC 6mg/mL/分を3週ごとに、パクリタキセルは80mg/m²を1週ごとに投与し、共に16週間以内に投与完了。併用するveliparibは50mg/日（内服）。
この3群の投与後はすべての群で、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）を4サイクル追加投与し、その2～8週間後に手術を施行。
・評価項目
［主要評価項目］pCR率
［副次評価項目］EFSとOS、安全性（2次発がんの検討含む）

　主な結果は以下のとおり。

・患者の年齢中央値は約50歳、gBRCA変異ありは約15％、N0症例は約58％であった。
・観察期間中央値4.5年時点で、3群ともに50%EFS期間に到達しておらず、CPV群のP群に対するEFSハザード比（HR）は0.63（95％信頼区間[CI]：0.43～0.92）、p＝0.02であった。CP群のHRは0.57（95％CI：0.36～0.91）、p＝0.02であった。CPV群とCP群間ではHRは1.12（95％CI：0.72～1.72）、p＝0.62であった。
・pCRが得られた症例のEFSは、gBRCA変異状況に関係なく、pCRが得られなかった患者に比べて良好であった。HRは0.26（95％CI：0.18～0.38）、p＜0.0001であった。
・OSに関しては、死亡はCPV群が38/316例で12％、CP群16/160例の10％、P群では22/158例で14％であった。CPV群のP群に対するHRは0.82（95％CI：0.48～1.38）、p＝0.45で、CP群はHR 0.63（95％CI：0.33～1.21）、p＝0.17、CPV群とCP群間ではHR 1.25（95％CI：0.70～2.24）、p＝0.46であった。
・骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病を含む2次発がんの発生頻度は3群間で大きな差はなかった（0～4％）。

　演者は、「TNBCの術前療法としてのveliparibの追加は有用ではなかったが、従来のパクリタキセル＋AC療法にカルボプラチンを追加する意義は大きかった。さらにこれはgBRCAステータスには無関係であった」と締めくくった。

（ケアネット）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

BrighTNess試験（Clinical Trials.gov）

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　HER2陽性早期乳がん患者に対するトラスツズマブ単剤での術後補助療法の無浸潤疾患生存期間（iDFS）について、これまでの無作為化非劣性試験の個々の患者データを用いてメタ解析を実施した結果、標準である12ヵ月投与に対して6ヵ月投与での非劣性が示された。英国・Cambridge University Hospitals NHS Foundation TrustのHelena M. Earl氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。

　Earl氏らは、系統的レビューを用いて5つの無作為化非劣性試験を特定した。そのうち、PERSEPHONE、PHARE、HORGの3試験は12ヵ月と6ヵ月の比較、SOLDとShort-HERの2試験は12ヵ月と9週の比較。主要評価項目はiDFSとし、ITT解析を行った。事前に絶対的非劣性マージンを2%と設定、5年iDFS率をランダム効果モデルおよび固定効果モデルで推定した。絶対的マージン2%でのハザード比（HR）の非劣性限界値は、12ヵ月と12ヵ月未満を比較する5試験では1.19、12ヵ月と6ヵ月を比較する3試験では1.20、12ヵ月と9週を比較する2試験では1.25と計算された。

　主な結果は以下のとおり。

・12ヵ月と12ヵ月未満の比較（5試験を結合したランダム効果モデル）では、5年iDFS率はそれぞれ88.46％と86.87％だった。調整HRは1.14（95％信頼区間[CI]：0.88～1.47）で、上限値の1.47は非劣性限界値の1.19を大きく上回り、非劣性は示されなかった（非劣性のp＝0.37）。
・12ヵ月と6ヵ月の比較（3試験を結合した固定効果モデル）では、5年iDFS率はそれぞれ89.26％と88.56％だった。調整HRは1.07（90％CI：0.98～1.17）で、上限値の1.17は非劣性限界値の1.2よりも小さく、非劣性が示された（非劣性のp＝0.02）。
・12ヵ月と9週の比較（2試験を結合した固定効果モデル）では、5年iDFS率はそれぞれ91.40％と89.22％だった。調整HRは1.27（90％CI：1.07～1.49）で、上限値の1.49は非劣性限界値の1.25を大幅に超え、非劣性は示されなかった（非劣性のp＝0.56）。

　Earl氏は、「個々の患者の選択を可能にするためにガイドラインの変更を検討すべきである。トラスツズマブ単剤での術後補助療法を6ヵ月実施後12ヵ月まで継続した場合、0.7%というわずかな上乗せベネフィットしか得られないというエビデンスを示すことができる。患者はオンコロジーチームと共に、12ヵ月まで継続するかどうかを選択可能」とした。

（ケアネット　金沢 浩子）

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　米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受けたがん治療薬の適応症は、法令で定められた承認後確認試験で有効性の主要エンドポイントの改善が得られなかった場合であっても、3分の1が添付文書に正式なFDAの承認を得たものとして記載され、数年にわたり診療ガイドラインで推奨されたままの薬剤もあることが、カナダ・クイーンズ大学のBishal Gyawali氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2021年9月8日号で報告された。

承認後確認試験で否定的な迅速承認薬の後ろ向き観察研究

　研究グループは、FDAの迅速承認を受けたものの、承認後確認試験で主要エンドポイントの改善が得られなかったがん治療薬の規制上の取り扱いを調査し、承認後確認試験の否定的な結果が診療ガイドラインでの推奨にどの程度影響を及ぼしているかを評価する目的で、後ろ向き観察研究を実施した（米国・Arnold Venturesの助成を受けた）。

　FDAのDrugs@FDAデータベースを用いて、2020年12月までに迅速承認を受けたすべてのがん治療薬が系統的に検索された。また、FDAのPostmarketing Requirements and Commitmentsデータベースを検索し、これらの薬剤の適応症について、法令で定められた承認後確認試験の結果が調査された。

　規制措置や確認試験の否定的な結果が臨床現場に及ぼす影響を評価するために、迅速承認された各薬剤の適応症について、全米包括的がんネットワーク（NCCN）の診療ガイドラインにおける、2021年5月の時点での推奨状況の確認が行われた。

自主的に撤回は61％、1項目はFDAが承認を取り消し

　迅速承認を受けたが承認後確認試験で主要エンドポイントが改善されなかったがん治療薬とその適応症として、10剤の18項目（免疫チェックポイント阻害薬 11項目、モノクローナル抗体 4項目、分子標的薬、化学療法薬、抗体薬物複合体 各1項目）が特定された。

　18項目のうち、11項目（61％）が製薬会社によって自主的に撤回され、1項目（HER2陰性乳がんのベバシズマブ）はFDAにより承認を取り消されていた。11項目の自主的撤回のうち6項目は2021年に行われていた。また、18項目のうち残りの6項目（33％）は、添付文書に適応と記載された状態だった。

　一方、NCCNガイドラインでは、承認の自主的撤回および取り消し後も一定の頻度で、これらの薬剤が高いレベルで推奨されており、1項目（PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がんのアテゾリズマブ）がカテゴリー1（高レベルのエビデンスに基づき、NCCNの統一したコンセンサスがある）、7項目はカテゴリー2A（比較的低レベルのエビデンスに基づき、NCCNの統一したコンセンサスがある）であった。

　著者は、「これらの知見は、迅速承認の行程を支える速度とエビデンスの妥結点が達成されていないことを表している。最近の規制措置の動きからは、FDAがこのような状況に多大な注意を払ってきたことがうかがわれるが、FDAが承認したすべての薬剤が患者にとって安全で有効であることを示すには、迅速承認の行程の新たなガイダンスと改革が求められる」としている。

（医学ライター　菅野 守）

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【原著論文はこちら】
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Gyawali B, et al. BMJ. 2021;374:n1959.

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