海外研修留学便り 【米国留学記(山下 奈真氏)】第2回

[ レポーター紹介 ]
山下 奈真やました なみ

2002年3月 東北大学医学部卒業
2002年4月 麻生飯塚病院(初期研修医、外科系後期研修医、外科医員)
2008年4月 済生会福岡総合病院 外科
2009年4月 九州大学大学院医学系研究科外科系専攻博士課程
2013年4月 九州大学大学院 消化器・総合外科 乳腺グループ
2015年4月 九州大学大学院 九州連携臨床腫瘍学
2017年4月 九州大学大学院 消化器・総合外科 乳腺グループ
2019年6月 Dana-Farber Cancer Institute(DFCI), Medical Oncology, Postdoctoral fellow

 一般外科・乳腺外科での臨床医としての経験、大学院進学を経て、米国Dana-Farber Cancer Instituteに留学中の山下 奈真氏に、米国での研究環境、キャリア構築、ボストンでの生活などについてレポートいただきます。第2回では留学先のDFCIの研究環境や、実際の研究生活についてお伺いしました。

 

Dana-Farber Cancer Instituteはどんなところか

 ボストンはハーバード大学、マサチューセッツ工科大学(MIT)、ボストン大学をはじめ、多くの学術機関が密集している学術都市です。とくにダウンダウンから少し離れたロングウッド・メディカルエリアにはハーバード大学医学部を中心にDana-Farber Cancer Institute(DFCI)、Boston Children’s Hospital、Beth Israel Deaconess Medical Center、Brigham And Women’s Hospitalといったハーバード大学関連医療施設がひしめくように建っています。

 DFCIは米国国立がん研究所に指定された国立がんセンターの一つで、腫瘍外来と研究所を併設する施設です。1974年にシドニー・ファーバー医師により設立され、小児がん研究所としてスタートしましたが、その後成人がんも含めたがん研究所として躍進を遂げてきました。このエリアには世界各国から研究者が集い切磋琢磨しており、新陳代謝も激しく、刺激的な環境です。

 

所属Labの特徴と1週間のスケジュール

 現在、私が所属している研究室MUC1 LabはPIであるDr. Kufe以外は日本人・中国人・インド人の混成部隊です。同じアジア人でも文化的背景・言語が異なる中、何とかお互い折り合いを付けながらプロジェクトを進めていきます。研究室のテーマはさまざまながん細胞で高発現が知られているMUC1(ムチン1)という糖鎖蛋白です。N末端はsheddingを受け、血中に放出されCA15-3(乳がんの腫瘍マーカー)として知られています。Dr. KufeはヒトMUC1を世界で初めてクローニングし、臨床現場で用いるCA15-3生化学検査を世に送り出した先生です。MUC1のC末端によるシグナル制御が多様で、この機能解析をさまざまながん種で行っています。

 月曜日から金曜日までは実験、論文を読むことで一日が飛ぶように過ぎていきます。水曜日はラボメンバー同士でリサーチカンファレンス、土曜日にはPIと個人面談で1時間、時には数時間に渡り1週間の進捗についてディスカッションを行います。その際には自分の出しているデータの論理的背景、確かさ、projectの展望を伝えるプレゼンテーション能力、さらには他の研究者と協力するためのコミュニケーション能力がトレーニングされます 。

 英語力の4技能の中でも「聴く」「話す」のウエイトは非常に高いです。言語習得で大事なのは「インプットを増やす(会話の機会を増やす)」「インプットを理解する(会話に集中する)」「アウトプットを増やす(理解したインプットを実際に使い正しいか検証する)」工程です。2回聞いても聞き取れない単語はすべて書き取り、次回の会話では自分で実際に使ってみるという形で表現力のvariationを増やしていますが、やはり自分の言いたいことが十分に表現できず苦心しております。

 


一部の抗がん剤の投与患者、新型コロナ感染率が低い/JAMA Oncol

提供元:CareNet.com

 アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を減少させる可能性のある抗がん剤(mTOR/PI3K阻害薬や代謝拮抗薬など)を投与している患者では、他の抗がん剤の投与患者と比べて有意にSARS-CoV-2感染率が低かったことが、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMichael B. Foote氏らのコホート研究で示された。JAMA Oncology誌オンライン版2021年8月19日号に掲載。

 本研究ではまず、Library of Integrated Network-Based Cellular Signaturesのデータベースを使用し、細胞株全体でACE2遺伝子の発現低下に関連する抗がん剤を特定した。次に、COVID-19パンデミック中にMemorial Sloan Kettering Cancer Centerでがん治療を受けていた1,701例の後ろ向きコホートについて、ACE2を減少させる抗がん剤での治療がSARS-CoV-2感染のオッズ比(OR)と関連があるかどうかを検討した。対象は、がんの積極的治療を受け、2020年3月10日~5月28日にSARS-CoV-2検査を受けた患者で、主要アウトカムはACE2を減少させる可能性のある抗がん剤による治療とSARS-CoV-2検査陽性との関連とした。

 主な結果は以下のとおり。

・抗がん剤治療を受けているがん患者1,701例(平均年齢±SD:63.1±13.1歳、女性:949例、男性:752例)のSARS-CoV-2感染率を調べた。
・抗がん剤治療後の遺伝子発現シグネチャーのin silico解析により、細胞株全体でのACE2減少に関連する91の化合物が特定された。
・全コホートのうち215例(12.6%)が、mTOR/PI3K阻害薬(エベロリムス、テムシロリムス、alpelisib)、代謝拮抗薬(デシタビン、ゲムシタビン)、有糸分裂阻害薬(カバジタキセル)、その他のキナーゼ阻害薬(ダサチニブ、クリゾチニブ)の8つの薬剤で治療されていた。
・ACE2を減少させる抗がん剤を投与した患者の多変量解析(交絡因子を調整)では、215例中15例(7.0%)がSARS-CoV-2検査陽性、他の抗がん剤を投与した患者では1,486例中191例(12.9%)が陽性だった(OR:0.53、95%CI:0.29~0.88)。
・この関連は、がんの種類やステロイド使用を含んだ多変量解析や、複数の特徴に基づくペア患者を分析した傾向スコアマッチング多変量回帰感度分析でも確認された。
・ゲムシタビン投与はSARS-CoV-2感染の減少と関連していた(OR:0.42、95%CI:0.17~0.87)。

(ケアネット 金沢 浩子)


【原著論文はこちら】
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Foote MB, et al. JAMA Oncol. 2021 Aug 19.[Epub ahead of print]

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「遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)ガイドライン」刊行、ポイントは?

提供元:CareNet.com

 遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)の診療に関しては、2017年に「遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)診療の手引き」が刊行されている。HBOC既発症者へのリスク低減手術の保険収載や、膵がん・前立腺がんへのPARP阻害薬の承認など、遺伝子検査に基づく治療・マネジメントがいっそう求められる中、Minds「診療ガイドライン作成マニュアル2017」を遵守する形で、今回新たにガイドラインがまとめられた。2021年8月7日、webセミナー「遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)診療ガイドライン 2021年版の解説(主催:厚生労働科学研究費補助金[がん対策推進総合研究事業]「ゲノム情報を活用した遺伝性腫瘍の先制的医療提供体制の整備に関する研究」班)が開催され、各領域のポイントが解説された。

遺伝子診断・遺伝カウンセリング領域のポイント

 遺伝子診断・遺伝カウンセリング領域の最も重要なコンセプトは「がん未発症と既発症を区別せず、遺伝的な特性としてHBOCを捉えるという点」と平沢 晃氏(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科臨床遺伝子医療学)。BRCA遺伝情報を知ることのメリットは、(1)本人の治療法の選択、(2)本人のがん予防、(3)血縁者へのがん予防であると整理した。

 現在、手術や検査の対象によって、保険収載と未収載が混在している状況がある。遺伝BQ1ではこれらの状況について整理している。遺伝BQ2では、表「NCCNガイドラインの遺伝学的検査の基準」を掲載し、どのようなクライエントにBRCA遺伝学的検査を推奨するかがまとめられている。平沢氏はこの表のうち、
・乳がんの発症者で
・45歳以下の発症
・50歳以下の発症で条件に当てはまる場合
・60歳以下のトリプルネガティブ乳がん
・年齢を問わず1人以上の近親者が条件に当てはまる場合
・卵巣がん発症者
・男性乳がん
について、2020年よりBRCA遺伝学的検査が保険診療の対象となったことを解説。その他(既知のBRCA1/2の病的バリアントを保持する家系の個人、膵がん、高グレード前立腺がんで条件に当てはまる場合、腫瘍プロフィール検査でBRCA1/2の病的バリアントを認めた場合)は未収載となっている。

 また今回のガイドラインでは、「遺伝BQ10 生殖に関する遺伝カウンセリングにはどのように対応するべきか?」を新設。BRCA病的バリアント保持女性の妊孕性温存への対応フローが掲載されている。

乳がん領域のポイント

 領域リーダーを務めた有賀 智之氏(都立駒込病院乳腺外科)はまず、BRCA遺伝学的検査を推奨する乳がん患者について、従来からの血縁者に乳がんまたは卵巣がん患者がいる場合のほか、膵がん患者がいる場合が追加されたことが大きな変更点とした(乳癌BQ1)。

BRCA病的バリアントを有する乳がん患者に対する乳房温存療法については、2017年版の手引きでは「推奨されない」となっていたのに対し、今回は「条件付きで行わないことを推奨する」と変更された(乳癌CQ3)。背景について同氏は、ガイドライン作成にあたり独自に実施されたメタアナリシスの結果、残存乳房内再発率が散発性乳がん患者と比較して高いこと、この傾向は観察期間が長くなるほど明確になることから、温存乳房内の新規発症リスクは長期に継続するものと推察されたと解説。一方で、生存率の悪化についてのデータは認められなかったことから、上記リスクや継続的なスクリーニングの必要性などを理解したうえで選択する場合は、否定しないという位置づけとした。

 そのほか、RRMについては2020年4月に保険適応となり、乳がん既発症/未発症のいずれにおいても新規乳がんのリスク低減効果が示されている(乳癌CQ1、2)。造影乳房MRIについては、乳がん既発症/未発症のいずれも条件付きで推奨とされたが(乳癌CQ4、5)、乳がんも卵巣がんも未発症の場合BRCA病的バリアント保持者へのサーベイランスは保険未収載となっている。この点について同氏は、未発症者においてもMRIサーベイランスからのベネフィットは得られるので、早期に対応されることを期待したいと話した。

卵巣がん領域のポイント

 卵巣がん領域では、領域リーダーを務めた岡本 愛光氏(東京慈恵会医科大学産婦人科学講座)が登壇、解説を行った。BRCA病的バリアント保持者に対するRRSOについて、標準的な術式として低侵襲(腹腔鏡)手術が推奨され、術中播種を予防するための手術操作が箇条書きで示された(卵巣癌BQ2)。RRSOの際の卵管の病理検索については、SEE-FIMプロトコールに準じることが条件付きで推奨され、条件付きとされた理由として、「STIC検出の臨床的意義が現状不確実であること、標本作成等で病理医の負担が増加することがある」と説明した(卵巣癌CQ2)。

 卵巣がんに対する初回薬物療法としては、BRCA病的バリアント保持者においてもプラチナ製剤併用レジメンによるOSの有意な延長がRCT1報、症例対象研究5報で示されており、本ガイドラインでも推奨が示された(卵巣癌CQ3)。PARP阻害薬については、プラチナ製剤を含む初回化学療法後に奏効した同患者に対し、維持療法としての使用を条件付きで推奨するとされた。条件付きとされた理由は、薬剤費が高額なこと、二次がんを含めた長期合併症に関するデータが乏しいこと、至適投薬期間については不確実性が残ることが挙げられた。

前立腺がん領域のポイント

 「BRCAバリアント陽性前立腺がんの大きな特徴は、診断時からのリンパ節転移・遠隔転移症例が有意に多いこと」と小坂 威雄氏(慶應義塾大学医学部泌尿器科教室)。前立腺がんの早期限局がんでの発見例の予後は非常によいことから、転移前にできるだけ早く見つけることが何よりも重要と話した。現在継続中の試験ではあるものの、大規模コホート研究であるIMPACT研究を根拠として、本ガイドラインでは未発症BRCAバリアントの男性保持者に対して、より低いPSAカットオフ値(3.0ng/mL)を用いて40歳からのサーベイランスを実施することを条件付きで推奨している(前立腺癌CQ1)。

 また、前立腺がんにおいては生殖細胞系列だけでなく、体細胞系列のバリアントを有する症例が約半数いる。「家族歴が全くない転移前立腺がん患者さんの中にもBRCAバリアント保持者がいる可能性が指摘されている」と小坂氏は話し、BRCA遺伝学的検査の実施が推奨される前立腺がん患者の条件として、他のがん種で条件とされている家族歴のほか、「遠隔転移またはリンパ節転移を有する転移性前立腺がん患者」が加えられていることが大きな特徴とした(前立腺癌FQ1)。また治療については、2020年に新規内分泌療法後の転移を有する症例について、PARP阻害薬が保険収載された。同氏は、今後実臨床における有効性データが蓄積していくことが望まれると話した(前立腺癌FQ2)。

膵がん領域のポイント

 膵がんにおいて、BRCAバリアント陽性患者は4~7%と報告されている。BRCA遺伝学的検査の実施が推奨される膵がん患者の条件としては、家族歴のほか、「遠隔転移を有するまたは術後再発」であることが示されている(膵癌FQ1)。尾阪 将人氏(がん研有明病院肝胆膵内科)は、「膵がんの治療選択肢は非常に限られており、遺伝学検査を行うことで選択肢を広げることの意義は大きい」と話した。

BRCAバリアント保持者に対する膵がんのスクリーニングの考え方に関して、同氏は遺伝子変異+膵がん家族歴の聴取が非常に重要と指摘。第一度近親者内に膵がん患者が1人以上おりかつBRCA2陽性の場合SIR(標準化罹患比)が5倍以上、第一度近親者内に膵がん患者が2人以上おりかつBRCA2陽性の場合、SIR(標準化罹患比)が30倍以上というデータを紹介した。本ガイドラインでは、「少なくとも1人の第一度近親者に膵がん家族歴のあるBRCA1、2病的バリアント保持者に対し、MRIまたは超音波内視鏡を用いたスクリーニングを考慮する」とされている(膵癌FQ2)。

 治療については、POLO試験においてBRCA病的バリアントを有するプラチナ感受性切除不能膵がんに対する維持療法としてオラパリブがPFSを延長したことを根拠として、同患者に対する治療を条件付きで推奨している(膵癌CQ1)。同氏は留意点として、推奨文から下記を抜粋した:
・OSの延長効果を認めていないことを患者と共有したうえで投与することが望ましい
BRCA病的バリアントを有する膵がん患者の家系に対しても、継続的な遺伝カウンセリングを実施していくことが望ましい

(ケアネット 遊佐 なつみ)


【 参考文献・参考サイトはこちら 】

JOHBOC「【Web版】遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)診療ガイドライン2021年版のご案内」

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ペムブロリズマブ、MSI-H大腸がんとTN乳がんに適応拡大/MSD

提供元:CareNet.com

 MSDは2021年8月25日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ(商品名:キイトルーダ)について、治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸がん(大腸がん)およびPD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能または再発乳がんに関する国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得したことを発表した。

治癒切除不能な進行・再発MSI-H大腸がんに対する適応拡大について

 今回の承認は、化学療法歴のない治癒切除不能な進行・再発のミスマッチ修復(MMR)欠損またはMSI-Highを有する結腸・直腸がん患者307例(日本人22例を含む)を対象とする国際共同第III相試験KEYNOTE-177試験のデータ等に基づく。

 同試験において、ペムブロリズマブ群は化学療法群と比較して、主要評価項目の一つである無増悪生存期間(PFS)を有意に延長した(HR:0.60、95%CI:0.45~0.80)。安全性については、安全性解析対象例153例中、ペムブロリズマブ群で高頻度(10%以上)に認められた有害事象は、下痢(24.8%)、疲労(20.9%)、そう痒症(13.7%)、悪心(12.4%)、AST増加(11.1%)、発疹(11.1%)、関節痛(10.5%)および甲状腺機能低下症(10.5%)であった。

PD-L1陽性のHR陰性/HER2陰性の手術不能または再発乳がんに対する適応拡大について

 今回の承認は、転移・再発乳がんに対する化学療法歴のない転移・再発または局所進行性のトリプルネガティブ乳がん患者847例(日本人87例を含む)を対象とした国際共同第III相試験KEYNOTE-355試験のデータ等に基づく。

 同試験において、ペムブロリズマブ+化学療法(ゲムシタビンおよびカルボプラチン、パクリタキセルまたはnab-パクリタキセル)併用群はプラセボ+化学療法併用群に対して、PD-L1陽性(CPS≧10)患者323例(日本人28例を含む)において、主要評価項目の一つである無増悪生存期間(PFS)を有意に延長した(HR:0.65、95%CI:0.49~0.86)。安全性については、PD-L1陽性(CPS≧10)患者における安全性解析対象例219例中、ペムブロリズマブ併用群の主な副作用(20%以上)は、貧血(48.9%)、悪心(41.1%)、好中球減少症(39.7%)、脱毛症(34.7%)、疲労(29.2%)、好中球数減少(23.7%)、下痢(21.9%)、ALT増加(21.5%)および嘔吐(20.1%)であった。

 なお、PD-L1の発現状況を検査するための体外診断薬として、アジレント・テクノロジー株式会社のPD-L1 IHC 22C3 pharmDx「ダコ」が承認されている。

(ケアネット)


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HER2陽性早期乳がんへのトラスツズマブの上乗せ効果~メタ解析/Lancet Oncol

提供元:CareNet.com

 HER2陽性早期乳がんに対する補助化学療法へのトラスツズマブ上乗せによる再発率と死亡率への長期的ベネフィットについて、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group(EBCTCG)が7つの無作為化試験のメタ解析により検討した。その結果、トラスツズマブ上乗せにより、患者および腫瘍の特徴にかかわらず、乳がん再発率を34%、乳がん死亡率を33%減少させたことが示唆された。Lancet Oncology誌2021年8月号に掲載。

 本研究は、化学療法+トラスツズマブを化学療法のみと比較した無作為化試験における個々の症例データのメタ解析。リンパ節転移なしまたはありの手術可能な乳がん女性を登録した無作為化試験が含まれる。ベースラインの特徴、最初の遠隔再発と局所再発もしくは2次発がんの日付と部位、死亡の日付と原死因について、各症例のデータを収集した。主要アウトカムは、乳がん再発率、乳がん死亡率、再発なしの死亡率、全死亡率とした。年齢、リンパ節転移の有無、エストロゲン受容体(ER)の状態、試験で層別化し、ITT集団で解析した。トラスツズマブ併用群と化学療法単独群の年間イベント発生率比(RR)とその信頼区間(CI)をlog-rank検定を用いて推定した。

 主な結果は以下のとおり。

・選択基準を満たした無作為化試験は7件、計1万3,864例で、2000年2月~2005年12月に登録された。
・予定治療期間の平均は14.4ヵ月、観察期間中央値は10.7年(四分位範囲:9.5~11.9)だった。
・化学療法単独よりトラスツズマブ併用のほうが、乳がんの再発リスク(RR:0.66、95%CI:0.62~0.71、p<0.0001)および乳がん死亡リスク(RR:0.67、95%CI:0.61~0.73、p<0.0001)が低かった。10年での再発率は絶対値で9.0%(95%CI:7.4~10.7、p<0.0001)減少し、乳がん死亡率では6.4%(95%CI:4.9~7.8、p<0.0001)減少、全死亡率では6.5%(95%CI:5.0~8.0、p<0.0001)減少した。再発なしの死亡率は増加しなかった(0.4%、95%CI:-0.3~1.1、p=0.35)。
・トラスツズマブ上乗せによる再発率の減少は、無作為化後0~1年で最大であり(RR:0.53、99%CI:0.46〜0.61)、2〜4年(RR:0.73、99%CI:0.62〜0.85)および5~9年(RR:0.80、99%CI:0.64~1.01)ではベネフィットが継続し、10年目以降はほとんどフォローアップされていなかった。また、患者および腫瘍の特徴(ERの状態含む)にかかわらず、同様だった。

(ケアネット 金沢 浩子)


【原著論文はこちら】
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Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group(EBCTCG). Lancet Oncol. 2021;22:1139-1150.

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中村清吾|右乳房温存術 センチネルリンパ節生検【Chap8】

提供元:がん@魅せ技

診断: 右乳癌 cT1cN0M0 luminal HER2    患者Prof: 40代 女性
執刀: 昭和大学病院 中村清吾 医師


Chapter 8:閉創

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 切開前位置確認
Chapter 3 :皮切位置決定・マッピング
Chapter 4 :センチネルリンパ節生検
Chapter 5 :皮弁作成
Chapter 6 :切離
Chapter 7 :検体撮影
Chapter 8 :閉創

(フェーズワン)

中村清吾|右乳房温存術 センチネルリンパ節生検【Chap7】

提供元:がん@魅せ技

診断: 右乳癌 cT1cN0M0 luminal HER2    患者Prof: 40代 女性
執刀: 昭和大学病院 中村清吾 医師


Chapter 7:検体撮影

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 切開前位置確認
Chapter 3 :皮切位置決定・マッピング
Chapter 4 :センチネルリンパ節生検
Chapter 5 :皮弁作成
Chapter 6 :切離
Chapter 7 :検体撮影
Chapter 8 :閉創

(フェーズワン)

中村清吾|右乳房温存術 センチネルリンパ節生検【Chap6】

提供元:がん@魅せ技

診断: 右乳癌 cT1cN0M0 luminal HER2    患者Prof: 40代 女性
執刀: 昭和大学病院 中村清吾 医師


Chapter 6:切離

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 切開前位置確認
Chapter 3 :皮切位置決定・マッピング
Chapter 4 :センチネルリンパ節生検
Chapter 5 :皮弁作成
Chapter 6 :切離
Chapter 7 :検体撮影
Chapter 8 :閉創

(フェーズワン)

中村清吾|右乳房温存術 センチネルリンパ節生検【Chap5】

提供元:がん@魅せ技

診断: 右乳癌 cT1cN0M0 luminal HER2    患者Prof: 40代 女性
執刀: 昭和大学病院 中村清吾 医師


Chapter 5:皮弁作成

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 切開前位置確認
Chapter 3 :皮切位置決定・マッピング
Chapter 4 :センチネルリンパ節生検
Chapter 5 :皮弁作成
Chapter 6 :切離
Chapter 7 :検体撮影
Chapter 8 :閉創

(フェーズワン)

中村清吾|右乳房温存術 センチネルリンパ節生検【Chap4】

提供元:がん@魅せ技

診断: 右乳癌 cT1cN0M0 luminal HER2    患者Prof: 40代 女性
執刀: 昭和大学病院 中村清吾 医師


Chapter 4:センチネルリンパ節生検

同症例のChapter一覧

Chapter 1 : 症例解説
Chapter 2 : 切開前位置確認
Chapter 3 :皮切位置決定・マッピング
Chapter 4 :センチネルリンパ節生検
Chapter 5 :皮弁作成
Chapter 6 :切離
Chapter 7 :検体撮影
Chapter 8 :閉創

(フェーズワン)