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　固形腫瘍または血液腫瘍患者の全身性抗がん薬治療（SACT）に使用する中心静脈アクセスデバイス（CVAD）では、完全埋め込み型ポート（PORT）はHickmanトンネル型中心静脈カテーテル（Hickman）や末梢挿入型中心静脈カテーテル（PICC）と比較して、合併症の頻度がほぼ半減し、QOLや費用対効果も比較的良好である可能性があることが、英国・グラスゴー大学のJonathan G. Moss氏らが実施した「CAVA試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年7月20日号に掲載された。

3つの2群間比較で非劣性または優越性を評価

　研究グループは、悪性腫瘍患者に対するSACTに用いる3つのCVADについて、合併症の発生率や費用、QOLを比較し、受容性、臨床的有効性、費用対効果を評価する目的で、非盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価［HTA］プログラムの助成による）。本試験では、2013年11月～2018年2月の期間に、英国の18の腫瘍科病棟で参加者が募集された。

　対象は、年齢18歳以上、固形腫瘍または血液腫瘍の治療で12週以上のSACTが予測され、最適なCVADに関して臨床的に不確実性が認められる患者であった。

　被験者は、4つの無作為化の選択肢（Hickman対PICC対PORT［2対2対1］、PICC対Hickman［1対1］、PORT対Hickman［1対1］、PORT対PICC［1対1］）に基づいて、3つのCVADに割り付けられた。PICCとHickmanの比較では非劣性（マージン：10％）、PORTとHickmanおよびPORTとPICCの比較では優越性（マージン：15％）の評価が行われた。

　主要アウトカムは、デバイスの除去、試験中止、追跡期間1年のうちいずれか先に到達した時点における合併症（デバイス関連の感染症・静脈血栓症・肺塞栓症、静脈血吸引不能、器具の故障など）の発生率とした。

医療サービス提供モデルの改変が課題

　1,061例が登録され、PICC対Hickmanに424例（PICC群212例、Hickman群212例）、PORT対Hickmanに556例（253例、303例）、PORT対PICCに346例（147例、199例）が割り付けられた（Hickman対PICC対PORTの患者は2つの2群間比較に含まれたため、比較対象の患者の総数は無作為化で割り付けられた患者数よりも多く、1,326例［各群の平均年齢の幅59～62歳、女性の割合の幅44～55％］となった）。

　がん種は、固形腫瘍が87～97％で、このうち大腸がんが46～65％、乳がんが11～16％、膵がんが6～15％であり、血液腫瘍は3～13％で、固形腫瘍の患者のうち59～68％に転移病変が認められた。

　Hickmanの留置を最も多く行ったのは放射線科医（46～48％）で、次いで看護師（23～35％）、麻酔科医（13～20％）の順であった。PICC留置の多くは看護師（67～73％）によって行われた。PORT留置は、放射線科医（59～78％）、看護師（2～24％）、麻酔科医（10～11％）の順だった。PORT群の5例が全身麻酔下にデバイスを留置されたが、これ以外はすべて局所麻酔下であった。

　PICC対Hickmanの合併症発生率は、PICC群が52％（110/212例）、Hickman群は49％（103/212例）と同程度であった。両群間の差は10％未満であったが、PICCのHickmanに対する非劣性は確認されず（オッズ比[OR]：1.15、95％信頼区間[CI]：0.78～1.71）、検出力が不十分である可能性が示唆された。

　PORT対Hickmanの合併症発生率は、PORT群が29％（73/253例）と、Hickman群の43％（131/303例）に対して優越性が認められた（OR：0.54、95％CI：0.37～0.77）。また、PORT対PICCでは、PORT群は32％（47/147例）の発生率であり、PICC群の47％（93/199例）に比し優れていた（0.52、0.33～0.83）。

　デバイス特異的なQOLは、PICC群とHickman群に差はなく、PORT群はこの2群に比べ良好であった。一方、PICC群はHickman群よりも総費用が低かった（－1,553ポンド）が、留置期間を考慮すると、週当たりの費用の差は小さくなった（－129ポンド）。PORT群はHickman群に比べ総費用（－45ポンド）が低く、週当たりの費用も安価であった（－47ポンド）が、有意差はなかった。また、PORT群はPICC群に比し総費用が実質的に高額であった（＋1,665ポンド）が、週当たりの費用は逆に低かった（－41ポンド、有意差はない）。

　著者は、「これらの知見により、固形腫瘍でSACTが行われる患者の多くは、英国国民保健サービス（NHS）の範囲内でPORT留置を受けるべきであることが示唆される」とまとめ、「現在の課題は、PORTをより適切な時期に、費用対効果が高い方法で施行できるように、医療サービス提供モデルを改変することである」としている。

（医学ライター　菅野 守）

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【原著論文はこちら】

Moss JG, et al. Lancet. 2021 Jul 20. [Epub ahead of print]

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　日本人転移・再発乳がん患者におけるアベマシクリブ関連薬剤性肺障害（ILD）の実臨床での発症率と好発時期について、国内77施設での調査結果が報告された。日本人におけるアベマシクリブ関連ILDの発症率やリスク因子、臨床病理学的特徴を明らかにする目的で進行中のネステッドケースコントロール研究（NOSIDE）の中間報告結果を、昭和大学乳腺外科・先端がん治療研究所の吉沢 あゆは氏が第29回日本乳癌学会学術総会で発表した。

研究概要
　2018年11月～2019年12月にアベマシクリブによる治療が実施された転移・再発乳がん患者を対象に、年齢・性別、アベマシクリブ開始日・終了日、ILD発症（疑いを含む）の有無と発症日等についてアンケート調査を実施（一次調査）。

　7名の中央評価委員による中央評価委員会を7回開催し、アベマシクリブ投与の関連を認めるILD症例を確定した。現在進行中の二次調査ではネステッドケースコントロール研究のデザインを用いてILD症例と、3倍の非ILD症例を抽出し、患者基本情報、既往歴・合併症、乳がん治療歴、アベマシクリブ投与開始前および投与中の身体所見・検査所見、ILD発症後の身体所見、検査所見、治療内容、転帰について詳細な調査を実施。リスク因子の評価などが行われる計画となっている。

・評価項目：
［主要評価項目］ILDの発症率（一次調査）およびリスク因子（二次調査）
［副次評価項目］ILDの好発時期およびILDの重症度、臨床病型、臨床経過（一次調査）

　今回発表された主な結果は以下のとおり。

・国内77施設から1,189例が一次調査に登録された。女性が1,184例（99.6％）、年齢中央値は61（52～70）歳であった。
・各施設から「ILD発症有（疑いも含む）」と報告されたのは76例。そのうち、中央評価委員会によりアベマシクリブ関連ILDと判定されたのは59例（5.0％）であった。
・アベマシクリブ関連ILD発症59例の年齢中央値は66.0（55.0～73.0）歳、内服開始から発症までの期間は91～120日が最も多く、中央値は133.0（86.5～224.0）日であった。
・ILDの臨床病型はOP39例（66.2％）、AIP/DAD23例（22.0％）、NSIP3例（5.1％）、HP3例（5.1％）、その他（肺水腫様）1例（1.7％）であった。
・アベマシクリブ療法の治療ラインについては、1～2ライン目での使用が最も多く半数以上を占めたが、6ライン目での使用も多くみられた。
・CTCAEのGradeは、Grade1が15例（25.4％）、Grade2が29例（49.2％）、Grade3が7例（11.9％）、Grade5が8例（13.6％）であった。
・「薬剤性肺障害の診断・治療の手引き」に基づく重症度は、軽症（PaO₂≧80torr）28例（47.5％）、中等症（60torr≦PaO₂＜80torr）7例（11.9％）、重症（PaO₂＞60torr[PaO₂/ FiO₂＜300]）14例（23.7％）、判定不能10例（16.9％）であった。
・転帰（発症後のCT所見および主治医判断の転帰を参考に、中央評価委員会が総合的に判断）については、治癒8例（13.6％）、軽快29例（49.2％）、悪化1例（1.7％）、死亡8例（13.6％）、不変1例（1.7％）、判定不能1例（1.7％）、未確認11例（18.6％）であった。

　これらの結果を受け演者の吉沢氏は、5.0％というILD発症率は市販後半年の調査結果と比較して3倍程度高いが、MONARCH-2・3試験の日本人集団におけるILD発症率（4.0％）と近い結果であり、本研究結果がより正確なILD発症率に近いと考察した。また、アベマシクリブ内服中はILD発症の可能性を念頭におき、問診、定期的な聴診、胸部X線撮像のほか、KL6やSP-Dのチェックが必要と考察している。発症時期は内服開始後3～4ヵ月に多いが、1年後以降の発症例が認められた点も指摘している。CTCAE Grade3以上を15例（25.5%）に認めており、MONARCH 2・3試験より重症例が多い結果であるが、これらの要因等の評価は現在施行中の二次調査で評価予定である。

　なお二次調査は、2021年10月までの全例データ固定を予定している。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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　非浸潤性乳がんのバイオマーカーとしての腫瘍浸潤リンパ球（TIL：Tumor Infiltrating Lymphocyte）の役割を検討するため、ベルギー・Universite Libre de BruxellesのRafael Caparica氏らは、非浸潤性乳がん患者の予後へのTILレベルの影響についてメタ解析で評価した。その結果、高TILの患者は、局所再発（浸潤性または非浸潤性）が起こりやすいが、非浸潤性乳がんでは浸潤性局所再発の可能性は低いことが示された。Breast誌オンライン版2021年7月9日号に掲載。

　著者らは、系統的文献検索により、非浸潤性乳がん患者のTILレベル（高vs.低）による局所再発を評価している研究を特定し、局所再発（浸潤性および非浸潤性）ごとのサブグループ解析を実施した。副次評価項目は、TILレベルと非浸潤性乳がんのサブタイプ、年齢、グレード、壊死との関連だった。各研究からオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を抜き出し、ランダム効果モデルを用いてプール解析を実施した。

　主な結果は以下のとおり。

・7つの研究（3,437例）でメタ解析を実施した。
・高TILの場合、局所再発の可能性が高いが（浸潤性または非浸潤性、2,941例、OR：2.05、95％CI：1.03～4.08、p＝0.042）、浸潤性局所再発の可能性は低かった（1,722例、OR：0.69、95％CI：0.49～0.99、p＝0.042）。
・高TILは、トリプルネガティブ乳がん（OR：3.84、95％CI：2.23～6.61、p＜0.001）、HER2陽性乳がん（OR：6.27、95％CI：4.93～7.97、p＜0.001）、高グレード（OR：5.15、95％CI：3.69～7.19、p＜0.001）、壊死（OR：3.09、95％CI：2.33～4.10、p＜0.001）と関連していた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【原著論文はこちら】

Caparica R, et al. Breast. 2021;59:183-192.

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　わが国では2020年4月、乳がんもしくは卵巣がんの既往歴のある遺伝性乳がん卵巣がん（HBOC）女性に対するリスク低減乳房切除術（RRM）とリスク低減卵巣卵管摘出術（RRSO）が保険適用された。今回、保険適用となる前のJOHBOCデータを用いて、HBOC女性のRRM実施状況を分析した結果について、国立病院機構四国がんセンターの大住 省三氏が第29回日本乳癌学会学術総会で報告した。子供がいる女性、乳房のサーベイランスを実施した女性、RRSOを実施した女性では、RRM実施割合が高かったという。

　本調査の対象は、2010～19年にBRCA遺伝学的検査を受け、病的バリアントを有することが判明し、JOHBOCの全国登録に登録されたHBOCの女性748例。大住氏らは、RRM実施割合と、RRM実施と子供の有無、乳房のサーベイランスの有無、RRSOの実施の有無、乳がん既往歴の有無、第2度近親者以内の乳がん家族歴の有無との関係を分析した。さらに、RRMを受けた年齢および遺伝学的検査を受けた年齢を調べた。統計学的有意性はカイ2乗検定とt検定で評価した。

　主な結果は以下のとおり。

・BRCA1の病的バリアントを認めたのは437例、BRCA2は307例、4例がどちらも認めた。RRMを受けた女性は計90例（12.0％）で、その割合はBRCA1（67例、15.3%）のほうがBRCA2（23例、7.5%）より有意に高かった（p＝0.000）。

・子供あり、乳房のサーベイランスあり、RRSO実施ありの女性は、RRMを受けた割合が高かった。
– 子供の有無：あり13.8% vs.なし7.6%（p＝0.038）
– 乳房のサーベイランスの有無：あり19.9％ vs.なし8.7%（p＝0.000）
– RRSO実施の有無（卵巣がん患者を除く）：あり31.4% vs.なし6.8％（p＝0.000）
– RRSO実施の有無（卵巣がん患者を除く、RRM後にRRSO実施した女性はRRSO実施なしに分類した場合）：あり27.8% vs.なし8.7％（p＜0.001）

・乳がん既往歴と家族歴は、RRMを受けた割合に対して有意な影響はみられなかった。
– 乳がん既往歴：あり13.1% vs.なし8.2%（p＝0.092）
– 乳がん家族歴：あり15.1% vs.なし9.7%（p＝0.054）

・RRMを受けた女性のRRM時の平均年齢（±標準偏差）は42.9（±7.3）歳、遺伝学的検査を受けた年齢では、RRMを受けた女性で平均42.7（±7.1）歳、受けなかった女性で 47.5（±12.2）歳で、受けた女性のほうが約5歳若かった（p＝0.00）。

　大住氏は「RRMが保険適用となった2020年から、RRMを受けるHBOCの女性が増えてきている。今回の結果は保険適用前の状況を示しており、2020年以降のRRM実施データとの比較について関心がある」と述べた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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　抗HER2抗体薬物複合体の開発により、HER2低発現の患者を含む乳がん患者に新たな治療オプションがもたらされている。この新たなサブタイプの臨床的・分子生物学的特徴は、HER2陰性乳がん患者とどのように異なるのか。ドイツ・University Hospital of Giessen and MarburgのCarsten Denkert氏らが、術前化学療法への反応や予後を含む、HER2低発現症例の特徴をHER2陰性乳がん症例と比較し、Lancet Oncology誌オンライン版2021年7月9日号に報告した。

　研究者らは、2012年7月30日～2019年3月20日に実施された4つの前向き試験（GeparSepto、GeparOcto、GeparX、Gain-2 neoadjuvant）において、併用術前補助化学療法で治療されたHER2非増幅型の原発性乳がん患者2,310例のコホートを対象に、プール解析を実施。HER2検査は、すべての試験で参加者の無作為割り付け前に前向きに行われた。HER2低発現の状態の評価は米国臨床腫瘍学会/米国病理学会のガイドラインに基づき、IHC1＋またはIHC2＋/ in-situ－と定義され、HER2陰性はIHC0と定義された。

　無病生存率および全生存率のデータは、1,694例（GeparXを除く3試験から）で利用可能であり、追跡期間中央値は46.6ヵ月であった（IQR：35、0～52、3）。2変量および多変量ロジスティック回帰モデルとコックス比例ハザードモデルは、エンドポイントの病理学的完全奏効（pCR）、無病生存率、および全生存率の分析のために事前定義された統計分析計画に基づいて実行された。

　主な結果は以下のとおり。

・2,310の腫瘍のうち計1,098（47.5％）がHER2低発現であり、1,212（52.5％）がHER2陰性であった。
・HER2低発現腫瘍を有する患者1,098例中703例（64.0％）がホルモン受容体陽性であったのに対し、HER2陰性腫瘍を有する患者では1,212例中445例（36.7％）であった（p＜0.0001）。
・HER2低発現腫瘍のpCR率は、HER2陰性腫瘍よりも有意に低かった（1,098例中321例[29.2％] vs.1,212例中473例[39.0％]、p＝0.0002）。
・また、ホルモン受容体陽性サブグループのpCR率は、HER2低発現腫瘍ではHER2陰性腫瘍と比較して有意に低かった（703例中123例 [17.5％] vs.445例中1053例 [23.6％]、p = 0.024）、しかしホルモン受容体陰性サブグループではこの差はみられなかった（395例中198例 [50.1％] vs.767例中368例 [48.0％]、p＝0.21）。
・HER2低発現腫瘍を有する患者は、HER2陰性腫瘍を有する患者よりも有意に長い生存期間を示した（3年無病生存率：83.4％[95％CI：80.5～85.9] vs.76.1％ [72.9～79.0]、層別ログランク検定p＝0.0084/3年全生存率：91.6％[84.9～93.4] vs.85.8％[83.0～88.1]、層別ログランク検定p＝0.0016）。
・ホルモン受容体陰性腫瘍の患者でも生存率にちがいがみられた（3年無病生存率：84.5％[79.5～88.3] vs.74.4％[70.2～78.0]、層別ログランク検定p＝0.0076/3年全生存率：90.2％[86.0～93.2] vs.84.3％[80.7～87.3]、層別ログランク検定p＝0.016）、ただしホルモン受容体陽性腫瘍の患者ではみられなかった（3年無病生存率：82.8％[79.1～85.9] vs.79.3％[73.9～83.7]、層別ログランク検定p＝0.39/3年全生存率：92.3％[89.6～94.4] vs.88.4％[83.8～91.8]、層別ログランク検定p＝0.13）。

　研究者らは、これらの結果はHER2低発現腫瘍がHER2陰性腫瘍とは異なり、標準化されたIHC評価によって乳がんの新しいサブグループとして識別できることを示すとまとめている。また、HER2低発現腫瘍には特定の生物学的特徴があり、治療と予後への反応にちがいがみられ、治療抵抗性のホルモン受容体陰性腫瘍でとくにその傾向がみられるとしている。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【原著論文はこちら】

Denkert C,et al. Lancet Oncol. 2021 Jul 9:S1470-2045.00301-6.

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　ホルモン受容体陽性HER2陰性進行乳がんに対するアベマシクリブの国際共同第III相試験であるMONARCH2試験（内分泌療法既治療例におけるフルベストラントとの併用）とMONARCH3試験（1次治療における非ステロイド性アロマターゼ阻害薬との併用）で、日本人集団で多く発現した有害事象を詳細に検討した結果について、国立病院機構大阪医療センターの増田 慎三氏が第29回日本乳癌学会学術総会で発表した。

　2つの試験における日本人の割合は、MONARCH2試験では14.2%（669例中95例）、MONARCH3試験では10.8%（493例中53例）であった。アベマシクリブ群でみられた有害事象において、日本人集団では下痢、好中球減少症、ALT上昇、AST上昇が比較的多く観察されている。増田氏らは、実地診療でアベマシクリブを使用する際の毒性管理に有用な情報を見いだすために、これらの有害事象について詳細に検討した。

　主な結果は以下のとおり。

・日本人集団において、有害事象により減量した患者の割合は、MONARCH2試験（200mgで開始した症例を含む）、3試験の順に54.0%、55.3%、途中休薬は82.5%、60.5%、投与中止は11.1%、5.3%だった。
・下痢について、最初の発現までの期間の中央値は、MONARCH2試験（150mg開始症例のみ）、3試験の順に4.0日、6.0日、Grade 2の下痢の発現期間の中央値は9.0日、6.0日、減量した患者の割合は20.0%、16.7%、減量対応を要した期間の中央値は32.0日、39.5日だった。また、サイクルごとのGrade 2以上の下痢の発現をみると、1サイクル目の発現が多く、2サイクル目以降の発現は少なかった。
・好中球減少症について、Grade 3発現までの期間の中央値は、MONARCH2試験（150mg開始症例のみ）、3試験ともに29.0日だった。Grade 3以上の発現期間の中央値は、MONARCH2試験、3試験の順に17.0日、12.0日だったが、好中球減少症で減量した患者の割合は14.7%、15.4%と少なかった。なお、発熱性好中球減少症は認めていない。
・好中球数のサイクルごとの変化をみると、治療開始後に一定レベル減少するが、2サイクル後にプラトーに達し、観察期間終了後に速やかにベースラインまで回復していた。
・ベースラインの好中球数が3.0×10³/μL未満の場合、Grade 3以上の好中球減少症の発現頻度はMONARCH2試験（150mg開始症例のみ）、3試験の順に60.0%、41.7%であったのに対し、3.0×10³/μL以上の場合は26.1%、11.5%と、3.0×10³/μL未満の場合に好中球減少リスクが高いことが示唆された。
・ALT上昇については、4割に発現し、Grade 3以上が18.5%、最初の発現までの期間の中央値は、MONARCH2試験（150mg開始症例のみ）、3試験の順に36.0日、48.0日だった。サイクルごとのGrade2以上のALT上昇をみると、最初の2～3サイクルまでの発現が目立つが、6サイクル以降も発現がみられた。
・AST上昇についてもALT上昇と同様の傾向であった。

　最後に、増田氏は「MONARCH2および3試験における日本人のアベマシクリブの安全性プロファイルは全集団とほぼ一致し、よくみられた有害事象は、下痢、好中球減少症、肝機能障害であった。これらの有害事象は、治療初期に多く発現し、適切な介入と用量調節で概ね管理可能であった」とまとめた。

（ケアネット　金沢 浩子）

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　COVID-19ワクチン接種後、ヒアルロン酸注入歴などを有する症例で、まれに痛みや腫脹などの反応が報告されている。皮膚充填剤のような異物は、免疫系が刺激されることで何らかの反応を引き起こす可能性があるという。ドイツ・Marienhospital StuttgartのLaurenzWeitgasser氏らは、COVID-19ワクチン接種後1～3日の間に乳房インプラント施行歴のある4例で注目すべき反応がみられたとし、その臨床的特徴や経過をThe Breast誌オンライン版2021年6月18日号に報告した。

　これまでに、Moderna製ワクチンの1回目および/または2回目の投与直後に、美容目的でのヒアルロン酸注入の経験がある症例で、軟部組織の腫脹や顔面浮腫が報告されている^1）。これらはModerna製ワクチンの第III相試験中に観察された。ワクチン接種後1～2日の間に報告され、ヒアルロン酸注入の時期はワクチン接種の2週間前から2年前までの範囲であった。また、過去にはインフルエンザワクチン接種後にも、同様の反応が報告されている^2）。乳房インプラントや人工関節などについても、さまざまな種類のワクチン接種後に炎症反応を起こす可能性があるという。

　4例について詳細は以下のとおり。

［症例1（76歳）］
手術歴：美容的豊胸手術（64ヵ月前）
症状：痛み、腫脹（両側）
ワクチンの種類と症状発現時期：Pfizer/Biontec製ワクチン、初回接種2日後
診断：被膜線維化
治療経過：保存的治療（NSAIDs経口投与、凍結療法）→発症後2日で解消

［症例2（52歳）］
手術歴：美容的豊胸手術（17ヵ月前）
症状：痛み、発赤（両側）
ワクチンの種類と症状発現時期：Pfizer/Biontec製、初回接種2日後
診断：被膜線維化
治療経過：保存的治療（抗菌薬・NSAIDs経口投与、凍結療法）→発症後まもなく解消

［症例3（52歳）］
手術歴：インプラントベースの再建のためのエキスパンダー挿入（9ヵ月前～、最後の挿入は4週間前）
症状：痛み（片側）
ワクチンの種類と症状発現時期：Johnson & Johnson製、接種3日後
治療経過：保存的治療（オピオイド・メタミゾール経口投与）→数日中に解消

［症例4（53歳）］
手術歴：インプラントベースの再建（2ヵ月前）
症状：痛み、炎症、血清腫（片側）
ワクチンの種類と症状発現時期：AstraZeneca製、初回接種1日後
治療経過：外科的治療（インプラント除去と自家乳房再建、抗生物質静脈投与）→術後の経過は順調、数日後に退院

　著者らは、世界中で数百万回の新型コロナワクチン接種が行われた後、インプラント施行歴のあるごく少数で観察されたものであり、大きな懸念はないだろうとしたうえで、ワクチン接種後のインプラントに関連する免疫反応を注意深く観察するよう患者に助言する必要があるのではないかと指摘。同時に、インプラントに対するワクチン接種後の反応は治療により管理可能で、COVID-19感染に伴うリスクがこれらの非常にまれにしか観察されない反応によってもたらされるリスクをはるかに上回っていると伝えるべきだと結んでいる。

（ケアネット　遊佐 なつみ）

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【原著論文はこちら】

Weitgasser L, et al. Breast. 2021 Jun 18.[Epub ahead of print]

【参考文献・参考サイトはこちら】

1）U.S. Food and Drug Administration「Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 17, 2020」

2）Turkmani MG, et al. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2019;12:277-283.

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　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するデュルバルマブ＋化学療法の術前治療の予後に関する有望な結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、ドイツ・German Breast Group（GBG）のSibylle Loibl氏から報告された。

　本試験（GeparNUEVO試験）は、ドイツの臨床試験グループ（GBGとAGO-B）により実施された多施設共同のプラセボ対照第II相無作為化比較試験である。すでに2019年に、その主要評価項目である病理学的奏効率（pCR率）については報告されており、今回はその生存期間に関する追加報告である。

・対象：腫瘍径2cm以上の未治療のTNBC（閉経状況、リンパ節転移状況は問わず）
・試験群：デュルバルマブ1,500mg 4週ごと＋nab-パクリタキセル125mg/m²/週 12週→針生検→デュルバルマブ1,500mg 4週ごと＋エピルビシン・シクロホスファミド（EC）2週ごと8週→手術（Durva群：88例）
・対照群：上記投与スケジュールと同様にデュルバルマブのプラセボを投与（化学療法は実薬投与）（Pla群：86例）
・評価項目：
［主要評価項目］pCR率（完全に残存腫瘍のないypT0 ypN0での割合）
［副次評価項目］無浸潤疾患生存期間（iDFS）、遠隔無再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー検索など

　主な結果は以下のとおり。

・患者背景は、年齢中央値49.5歳、N+が約30%、核異型度3が約80％、デュルバルマブやプラセボの単剤投与歴ありが67%あった。
・追跡期間中央値43.7ヵ月時点での3年iDFS率は、Durva群85.6%、Pla群77.2％、ハザード比（HR）は0.48（95％信頼区間[CI]：0.24～0.97）、p＝0.0398、3年OS率は、Durva群95.2％、Pla群83.5%、HRは0.24（95％CI：0.08～0.72）、p＝0.0108と、Durva群で有意に良好であった。
・各群においてpCRが得られた症例と、得られなかった症例のOSを3年OS率でみると、Pla群ではnon-pCR例78.8%、pCR例88.9%、Durva群ではnon-pCR例92.0％、pCR例100%と、いずれの群でもpCR獲得症例で予後が良好であった（HR：0.27、p＝0.012）。
・これはiDFSでもDDFSでも同様の結果であった。

　演者のLoibl氏は「TNBCへの術前化学療法へのデュルバルマブの併用は、DFS、OS共に有意に延長することが判明した。しかし、免疫チェックポイント阻害薬（CPI）によるpCR獲得例と長期予後との関連性や、CPIを用いた術後療法についてはさらなる検討が必要である」と述べた。

（ケアネット）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

GeparNUEVO試験（Clinical Trials.gov）

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　日本、中国、韓国によるオリゴ転移乳がんに関する後ろ向きコホート研究（OLIGO-BC1）のサブセット解析として、乳がんサブタイプ別に各予後因子における全生存期間（OS）を検討した結果を、中国・Guangdong Provincial People’s HospitalのKun Wang氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。どのサブタイプにおいても、局所療法と全身療法の併用およびECOG PS0が予後良好で、luminalおよび HER2タイプでは、診断時Stage I、オリゴ転移が1個のみ、長い無病生存期間も生存ベネフィットと関連していた。

　本研究は、日本癌治療学会（JSCO）、中国臨床腫瘍学会（CSCO）、韓国臨床腫瘍学会（KSMO）によるFederation of Asian Clinical Oncology（FACO）が実施した国際的後ろ向きコホート研究で、ASCO2020では、局所および全身療法がオリゴ転移乳がん患者のOSを延長したこと、多変量解析からは、ある種の全身療法、若年、ECOG PS0、診断時Stage I、非トリプルネガティブタイプ、少ない転移個数、局所再発、長い無病生存期間においてOSが延長することを報告している。

・対象：2005年1月～2012年12月に診断された、ABCガイドラインで定義されたオリゴ転移乳がん（転移病変が少なく［5個以下、同一臓器に限らない］、サイズが小さい、腫瘍量の少ない転移疾患）で、全身療法（化学療法、内分泌療法、抗HER2療法など）と局所療法（外科的切除、放射線療法、焼灼療法、経カテーテル動脈（化学）焼灼療法など）の併用、もしくは全身療法のみで治療された患者
・評価項目：OS

　主な結果は以下のとおり。

・適格患者1,200例におけるオリゴ転移数は、578例（48%）で1個、289例（24%）で2個、154例（13%）で3個、102例（9%）で4個、77例（6%）で5個だった。
・骨転移は301例（25%）、内臓転移は387例（32%）、局所再発は25例（2%）、多発性転移は404例（34%）で報告された。
・luminalタイプは 526例（44%）、luminal-HER2タイプは189例（16%）、HER2タイプは154例（13%）、トリプルネガティブタイプは166例（14%）、その他は164例（13%）で報告された。
・どのサブタイプにおいても、局所療法と全身療法の併用、 ECOG PS0で生存ベネフィットが認められた。
・luminalおよび HER2タイプでは、診断時Stage I、オリゴ転移数1個、長い無病生存期間も生存ベネフィットと関連していたが、トリプルネガティブタイプではこれら3因子による生存ベネフィットはなかった。
・局所治療では、外科的切除と放射線療法の併用で生存ベネフィットがみられた。
・リンパ節・肺・肝臓・骨転移において、転移数1個は2個以上に比べて5年OSが良好だった。

　Wang氏は、「オリゴ転移乳がんは偶然にみつかるが、いくつかの症例は集学的治療で生存しうるようだ。予後良好な因子を評価し、局所療法を検討することは価値がある」と結論している。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

OLIGO-BC1試験（UMIN-CTR）

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　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんに、新規CDK4/6阻害薬dalpiciclibとフルベストラントの併用が、フルベストラント単独に比べ無増悪生存期間を大幅に改善し、安全性プロファイルも管理可能であったことが、第III相DAWNA-1試験の中間解析で示された。中国・National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのBinghe Xu氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。

　dalpiciclibは新たなCDK4/6阻害薬で、単剤で、複数の治療歴のあるHR+/HER2-進行乳がんに対し単剤で忍容性および予備的な抗腫瘍活性を示すことが報告されている。本試験は、内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象に、本剤とフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した無作為化二重盲検第III相試験である。今回は、PFSイベント（病勢進行/死亡）が162件（予測の71.4％）発生した時点（2020年11月15日）で、事前に計画されていた中間解析の結果を報告した（追跡期間中央値10.5ヵ月）。

・対象：内分泌療法で再発/進行した、局所進行もしくは転移を有するHR+/HER2-乳がん患者（進行がんに対する1ラインの化学療法は許容） 361例、試験群と対照群に2：1の割合で無作為に割り付け
・試験群：dalpiciclib（150mg1日1回、1～21日目に経口投与、4週間ごと）＋フルベストラント（500mg、1サイクル目は1、15日目、その後は1日目に筋注、4週間ごと）241例
・対照群：プラセボ＋フルベストラント 120例
・評価項目：
［主要評価項目］治験責任医師の評価によるPFS（有意性の閾値は片側p＝0.0080とした）
［副次評価項目］独立評価委員会（IRC）評価によるPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、クリニカルベネフィット率、奏効期間、次の化学療法までの期間、安全性

　主な結果は以下のとおり。

・治験責任医師の評価によるPFSは、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値15.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.1～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.2ヵ月（95％CI：5.6～9.2）より有意に延長した（ハザード比[HR]：0.42、95％CI：0.31～0.58、p＜0.0001）。
・IRCの評価によるPFSも、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値13.6ヵ月（95%CI：11.3～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.7ヵ月（95％CI：5.6～10.9）より有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.32～0.64、p＜0.0001）。
・ORRは、dalpiciclib＋フルベストラント群が27.0%（95%CI：21.5～33.0)、プラセボ＋フルベストラント群で20.0%（95%CI：13.3～28.3）であった（p＝0.0727）。
・次の化学療法までの期間のHRは0.47（95％CI：0.32～0.69、p＜0.0001）で、dalpiciclibによるベネフィットはdalpiciclibによる治療の終了後もみられた。
・曝露期間中央値は、dalpiciclib＋フルベストラン群ではdalpiciclib 9.4ヵ月（四分位範囲：4.3～11.4）、フルベストラント9.9ヵ月（同：4.7～11.9）、プラセボ＋フルベストラント群ではフルベストラント6.1ヵ月（同：3.7～11.0）だった。
・重篤な有害事象の発現率は、dalpiciclib＋フルベストラント群、プラセボ＋フルベストラント群の順に5.8％、6.7％、有害事象による治療中止率は2.5％、3.3％だった。発現率3%以上のGrade3/4の有害事象は、好中球減少症（84.2%、0%）と白血球減少症（62.1%、0%）だった。

　Xu氏は、「本試験の結果は、内分泌療法で再発または進行したHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢として、dalpiciclib＋フルベストラントを支持している」と結論した。

（ケアネット　金沢 浩子）

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【参考文献・参考サイトはこちら】

DAWNA-1（ClinicalTrials.gov）

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