投稿者: 宮路　留美子

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2023年6月2～6日に開催された2023 ASCO Annual Meetingで発表された旬な乳がんのトピックを国立がん研究センター中央病院の下井 辰徳氏がレビュー。

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レポーター紹介

下井 辰徳 ( しもい たつのり ) 氏
国立がん研究センター中央病院　腫瘍内科

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

サンディエゴについて

　サンディエゴは何といっても気候が最高です。基本的に毎日晴天で、日中に雨が降ることはほとんどありません。冬は東京の春先ぐらいの気温なので厚手のコートは不要ですし、夏は東京より気温が低く、また湿度も低いのでとても過ごしやすいです。留学先のUniversity of California San Diego（UCSD）のキャンパスは、サンディエゴの北のラ・ホーヤにあり、アメリカの大学らしく広大な土地を有しています。このラ・ホーヤは全米でも有数のビーチリゾートとして有名で、高級住宅地が広がっています。

　私の研究室はUCSDのキャンパス内にはなく、南に少し離れたところにあります。この地域は海岸からは少し離れていますが、写真のとおり雰囲気はしっかりと南国です。また、日系のスーパーが集まっており、少し値段が高いですが日本人に必要な食材や日用品は大体そろいます。

　観光地としてのサンディエゴは、動物園やシーワールド、ミッドウェイ戦艦などが有名ですが、どちらかというとリゾート地としての側面のほうが魅力的で、家族でのんびり過ごすのに適した場所です。このため近年、アメリカではサンディエゴは居住地として人気で、多くの人が移住してきているようです。治安に関しては、こちらで約1年半生活していますが、怖い思いをしたことは一度もなく、アメリカの中でも治安が良いほうの都市です。

　また医学研究に関しては、サンディエゴにはUCSD以外にもScripps研究所やSoak研究所など世界的に有名な研究所があり、また全米でもバイオベンチャー企業が多い都市として有名です。このようにサンディエゴは、居住環境としても、研究環境としても、留学するにはとてもお勧めの都市です。

実際の留学生活

　このように環境的には申し分のないサンディエゴですが、私が留学を開始した2021年ごろからはアメリカの物価が高騰し、2022年4月からは急激な円安も重なり、実際に現地で生活するにあたっての経済的な負担は大きいです。物価のわかりやすい例として、ファストフード店でハンバーガーを食べるのに15ドル（約2,100円）程度かかるので、日本と比べると2～3倍の感覚です。アパートメントの家賃も、前述のとおり人が集まってきているためここ数年は年々上がっており、現在は数年前の約2倍程度まで上がっています。

　私は幸運にも所属する研究室および昭和大学から給料が出ているので生活できていますが、周りには経済面が原因で帰国を早めた人もいます。このように、サンディエゴに限らずアメリカ留学における経済的な負担はここ数年で変わっているので、留学前にある程度支出を想定して準備しておいたほうがよいでしょう。ただ、もちろんこの点を除けば、アメリカでの生活は何もかもが新鮮で楽しいです。日本とは異なる文化や習慣に触れることで、日本の良い点、悪い点を客観的に見ることもできます。

研究以外のアメリカでの楽しみ

　私は、留学前からせっかくアメリカに行くのだから、研究以外にもアメリカでしかできないことを経験したいと考えていました。とくにアメリカの自然に興味があり、国立公園に行ってみたいと思っていて、これまでにイエローストーン国立公園、グランドキャニオン国立公園、ヨセミテ国立公園に行くことができました。私はこれまで旅行というとヨーロッパの歴史的な街並みや建築物、芸術品を見に行くことが多かったのですが、アメリカの大自然を目の当たりにして、あまりの雄大さにとても感動しました。人が創造したものとは違った美しさで、写真や動画ではどうしても表現しきれないので、アメリカ留学の際にはぜひ行くことをお勧めします。いずれの国立公園もアクセスがよいわけではないので、日本から行こうと思うと大変ですが、アメリカに住んでいると週末や連休を利用して比較的に簡単に行くことができます。

　また、アメリカといえばプロスポーツです。残念ながらサンディエゴにはメジャーリーグベースボール（MLB）のパドレスしかないのですが、ロサンゼルスまで行けば、MLB、ナショナル・バスケットボール・アソシエーション（NBA）、ナショナル・フットボール・リーグ（NFL）、ナショナルホッケーリーグ（NHL）の4大スポーツをすべて観ることができます。私は、まだNFLは観に行けていませんが、それ以外は何度か観に行きました。とくに昨年はパドレスがプレイオフに進み、セミファイナルのフィリーズとの試合を観ました。当然スタジアムは満員で、日本とは異なり応援団による楽器や応援歌の演奏がない分、観客の歓声やため息がより強調され、スタジアム全体での一体感を生んでいるように感じました。この観客の応援する姿を見て、改めて野球発祥の地であるアメリカでの野球の人気を実感しました。

　以上、今回はサンディエゴでの生活環境について紹介しました。次回は、週一回参加しているUCSD病院のMolecular Tumor Boardについて報告します。

　　

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提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式で研究デザインを限定する その2

　前回は、「研究デザイン」を「ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）」に限定するための検索式について説明しました。ただ、われわれのClinical Question（CQ）とResearch Question（RQ）（下記）の「研究デザイン」は「RCT」ではなく「観察研究」です。

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
P（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化

　そこで、今回からは「研究デザイン」を「観察研究」に限る方法について解説したいと思います。まずは、PubMedの「Filterサイドバー」（連載第31回参照）の”ARTICLE TYPE”で”Observational Study”のFilterを使用する方法を紹介しましょう。デフォルトでは”Observational Study”は”ARTICLE TYPE”のリストには挙げられていません。したがって、初めに「Filterサイドバー」の下側にある”Additional filters”をクリックし、”ARTICLE TYPE”のリストから”Observational Study”を追加で選択します。

　それでは、われわれのRQの検索式に、”Observational Study”のFilterを加えてみましょう。PubMed Advanced Search Builderを用いて、これまで改訂してきたP、Eそれぞれの構成要素のブロック（下記）の検索式をANDでつなぎます（連載第27回参照）。

Pのブロック
・Kidney Disease[mh:noexp] OR “diabetic nephropathy”[tiab] OR Diabetic Nephropathies[mh] OR Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR “chronic kidney disease＊”[tiab] OR “chronic renal disease＊”[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]

Eのブロック
・Diet, Protein-restricted[mh] OR “low-protein diet＊”[tiab] OR “protein-restricted diet＊”[tiab]

　まずPubMed Advanced Search Builderで #1 AND #2 のResultsでヒットした論文数をクリックします。そして、メイン画面左側の「Filterサイドバー」の”ARTICLE TYPE”から、先ほど追加した”Observational Study”のFilterを選択します。すると、検索結果は表のとおりとなります（本稿執筆2023年5月時点）。

表

　最終的にヒットした論文の文献情報を確認すると、当たり前ですが、すべての論文で”Observational Study”であるという情報がPublication typeとして与えられています。それゆえ、Publication typeの情報が付与されていない論文は検索から漏れてしまう恐れがあります。そこで、次回は「観察研究」をさらに網羅的に捕捉するための「観察研究フィルター」の検索式を紹介します。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

所属する研究室について

　私の所属する研究室は、University of California San Diego（UCSD）の外科学部門に所属していますが、同時にAntiCancer Inc.というマウスを用いた受託研究を行う会社という側面もあります。教授のRobert M. Hoffman先生の専門は、がんにおけるメチオニン代謝異常、GFP（Green fluorescent protein）などの蛍光タンパクを用いた生体内イメージング、患者由来組織同所移植（Patient derived orthotopic xenograft: PDOX）モデル、独自の遺伝子改変サルモネラ菌を用いた細菌療法など多岐にわたり、いずれの分野でも数多くの論文を発表しています。1984年から続く歴史のある研究室で、毎年20～30本の論文を出していてとても活気があります。

　現在、私はがんにおけるメチオニン代謝異常を基とした治療の研究を進めているので、まず簡単に説明します。

がんにおけるメチオニン代謝異常

　がんのグルコース依存はWarburg効果として有名ですが、メチオニン依存については知らない方も多いと思います。私は腫瘍内科医ですが、正直なところ、こちらに来るまでまったく知りませんでした。メチオニンをコードするmRNA配列はAUGで、これは開始コドンとして機能するため、基本的に生体内でのタンパク合成はメチオニンから始まります。また、メチオニンはメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ2A（MAT2A）という酵素でs-アデノシルメチオニン（SAM）に代謝されますが、このSAMは体内における唯一のメチル基供与体です。すなわちDNA、RNA、ヒストンのメチル化にメチオニンは必須であり、さまざまな遺伝子発現の調節に関わっています。

　このようにメチオニンはわれわれの体内においてとても重要な役割を果たしており、必須アミノ酸に分類されていますが、体内でホモシステインから合成が可能なアミノ酸です。正常細胞はメチオニンが不足しても、この合成経路からの補充によって生存が可能ですが、メチオニンおよびメチル基の消費量の多いがん細胞は、この内因性のメチオニン合成では供給が追いつかず、アポトーシスを起こします。このため、がんは外因性のメチオニン供給に依存しています。この性質は身近なところだと、脳腫瘍や脳転移の評価に用いるメチオニンPET（保険未収載）で利用されています。実際、メチオニン制限のがんに対する有効性はin vitro、in vivoともに数多く報告されていて、近年徐々に注目されてきています。

実際の研究内容

　メチオニンは多くの動物性、植物性タンパクに含まれているため、食事のみによる制限が難しいという問題点があります。このため、Hoffman教授は、メチオニン分解酵素（recombinant methioninase）を開発し、この酵素と食事によるメチオニン制限とを組み合わせた治療を提案しています。しかし、現状ではまだ課題も多く、実用化には至っていません。

　この主な理由として、前述のとおりメチオニン制限は正常細胞への影響が少ないものの、やはり極度のメチオニン制限を長期間続けると体内でのタンパク合成に支障が出ることや、メチオニンが枯渇するとがんを攻撃するCD8陽性T細胞の活性も低下してしまうことなどが挙げられます。

　このため、私はがんの局所でのみメチオニンを枯渇させることができないかと考え、細菌療法やメチオニン分解酵素の投与方法の工夫などで、その実現を目指した研究を進めています。またその他にも、メチオニン制限と抗がん剤の併用による相乗効果や、メチオニン制限が具体的にヒストンやDNAのメチル化にどのような影響を及ぼすのかについても調べています。

米国で研究することの利点

　最後に、アメリカで研究することの利点についてです。第1の利点は、やはり臨床の仕事がない分、研究に没頭できることです。一部の最先端の研究所は別として、アメリカだからといって研究の内容や質が日本と大きく異なるわけではありません。与えられたテーマについて自分で科学的に考えて、実験を組み、結果を出す。当然、毎回思いどおりの結果が得られるわけではなく、その結果をもとに実験を再考する。その過程で私の研究室のHoffman教授と議論し、助言をもらうこともできます。研究者としては当たり前のことですが、この過程こそが臨床の合間ではなかなかできなかったことなので、毎日とても楽しく充実しています。

　また、論文を執筆する際に、米国人の教授から直接指導を受けられるのも、利点の1つです。とくにHoffman教授は、論文数約1,900本を誇る百戦錬磨の研究者で、われわれ研究員が書いた論文に対して一つひとつ丁寧に指導してくれます。論文を作成して提出すると、早いと数時間、遅くとも翌日には内容が修正されて戻ってきます。その後、直接内容について話し合うのですが、その際に私の書いた論文の良い点と悪い点を指摘したうえで、どのように改善するべきかを細かく指導してくれます。悪い点としてとくによく指摘されるのは、最も大切な論文の題名にインパクトがないということと、考察で余分なことを書き過ぎていて逆にわかり難くなっているということです。これはわれわれ日本人の論文に一般的に言える特徴だと思います。

　また、当然ですが、英文校正を同時にしてもらえるのもありがたいです。内容が意図していたものと変わってしまうことはないですし、私の書いた英文を生かしながらよりよい表現に直してくれます。日本では英語論文の書き方についてしっかりとした指導を受けたことがなかったので、大変貴重な経験になっています。

　次回は留学中の米国での生活について紹介します。

　　

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提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式で研究デザインを限定する

　これまで解説してきたように、検索式作成のポイントは、P（対象）とI（介入）またはE（曝露）の構成要素で構築する、ということでした。実際には、さらに「研究デザイン」を限定する検索式を加えることがよくあります（「研究デザイン」については連載第6回で簡単に説明しましたので、ご参照ください）。たとえば、システマティック・レビュー（SR：systematic review）では、「研究デザイン」としてランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）のみを対象とすることがよくあります。今回は、「研究デザイン」をRCTに限定する検索式について解説します。

　MEDLINE（PubMed）では、すべてのRCTが”Randomized Controlled Trial as Topic”というMeSH terms（連載第21回参照）が付与されるなどして、RCTとしてインデックス化されているわけではありません。そこで、コクラン・ハンドブックでは「研究デザイン」をRCTに限定する検索式（PubMedで検証済み）を、下記およびリンクのとおり2種類公開しています。

Sensitivity-maximizing version (2008 revision); PubMed format
・(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR drug therapy[sh] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))

Sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); PubMed format
・(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR clinical trials as topic[mesh:noexp] OR randomly[tiab] OR trial[ti] NOT (animals[mh] NOT humans [mh]))

　それぞれの検索式のPubMedへのダイレクトリンク（Sensitivity-maximizing version、Sensitivity- and precision-maximizing version）も公開されています。本稿執筆時点（2023年4月）では、Sensitivity-maximizing versionおよびSensitivity- and precision-maximizing versionのヒット論文数は、それぞれ498万2,019件と140万7,761件でしたので、その名のとおり、感度はSensitivity-maximizing versionのほうが高いことがわかります。

　それでは、この「研究デザイン」をRCTに限定する検索式を、これまで改訂を重ねてきた、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューの検索式に加えてみましょう。検索結果は下記の表1および2のようになりました（本稿執筆2023年4月時点）。

表1

表2

　「研究デザイン」をRCTに限定するとヒット論文数は、Sensitivity-maximizing version（表1）で834件から291件、Sensitivity- and precision-maximizing version（表2）では166件に減っていることがわかります。

　ちなみに、PubMedでは、「Filterサイドバー」から、Clinical trialやRandomized Controlled Trialなど”article type”で「絞り込み検索」を行うこともできます。「Filterサイドバー」は、検索窓に何らかのキーワードを入力し、”search”をクリックした後に表示されるメイン画面左側に表示されます。しかし、この「絞り込み検索」が機能するには、対象となる論文にPublication type[pt]の「タグ」情報が付与されていることが前提となり（連載第23回参照）、付与されていない場合は漏れてしまいます。したがって、今回解説した、「研究デザイン」を限定する検索式を使用したほうが、より網羅的に検索することができるのです。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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