投稿者: 宮路　留美子

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式で研究デザインを限定する その2

　前回は、「研究デザイン」を「ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）」に限定するための検索式について説明しました。ただ、われわれのClinical Question（CQ）とResearch Question（RQ）（下記）の「研究デザイン」は「RCT」ではなく「観察研究」です。

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
P（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化

　そこで、今回からは「研究デザイン」を「観察研究」に限る方法について解説したいと思います。まずは、PubMedの「Filterサイドバー」（連載第31回参照）の”ARTICLE TYPE”で”Observational Study”のFilterを使用する方法を紹介しましょう。デフォルトでは”Observational Study”は”ARTICLE TYPE”のリストには挙げられていません。したがって、初めに「Filterサイドバー」の下側にある”Additional filters”をクリックし、”ARTICLE TYPE”のリストから”Observational Study”を追加で選択します。

　それでは、われわれのRQの検索式に、”Observational Study”のFilterを加えてみましょう。PubMed Advanced Search Builderを用いて、これまで改訂してきたP、Eそれぞれの構成要素のブロック（下記）の検索式をANDでつなぎます（連載第27回参照）。

Pのブロック
・Kidney Disease[mh:noexp] OR “diabetic nephropathy”[tiab] OR Diabetic Nephropathies[mh] OR Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR “chronic kidney disease＊”[tiab] OR “chronic renal disease＊”[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]

Eのブロック
・Diet, Protein-restricted[mh] OR “low-protein diet＊”[tiab] OR “protein-restricted diet＊”[tiab]

　まずPubMed Advanced Search Builderで #1 AND #2 のResultsでヒットした論文数をクリックします。そして、メイン画面左側の「Filterサイドバー」の”ARTICLE TYPE”から、先ほど追加した”Observational Study”のFilterを選択します。すると、検索結果は表のとおりとなります（本稿執筆2023年5月時点）。

表

　最終的にヒットした論文の文献情報を確認すると、当たり前ですが、すべての論文で”Observational Study”であるという情報がPublication typeとして与えられています。それゆえ、Publication typeの情報が付与されていない論文は検索から漏れてしまう恐れがあります。そこで、次回は「観察研究」をさらに網羅的に捕捉するための「観察研究フィルター」の検索式を紹介します。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

所属する研究室について

　私の所属する研究室は、University of California San Diego（UCSD）の外科学部門に所属していますが、同時にAntiCancer Inc.というマウスを用いた受託研究を行う会社という側面もあります。教授のRobert M. Hoffman先生の専門は、がんにおけるメチオニン代謝異常、GFP（Green fluorescent protein）などの蛍光タンパクを用いた生体内イメージング、患者由来組織同所移植（Patient derived orthotopic xenograft: PDOX）モデル、独自の遺伝子改変サルモネラ菌を用いた細菌療法など多岐にわたり、いずれの分野でも数多くの論文を発表しています。1984年から続く歴史のある研究室で、毎年20～30本の論文を出していてとても活気があります。

　現在、私はがんにおけるメチオニン代謝異常を基とした治療の研究を進めているので、まず簡単に説明します。

がんにおけるメチオニン代謝異常

　がんのグルコース依存はWarburg効果として有名ですが、メチオニン依存については知らない方も多いと思います。私は腫瘍内科医ですが、正直なところ、こちらに来るまでまったく知りませんでした。メチオニンをコードするmRNA配列はAUGで、これは開始コドンとして機能するため、基本的に生体内でのタンパク合成はメチオニンから始まります。また、メチオニンはメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ2A（MAT2A）という酵素でs-アデノシルメチオニン（SAM）に代謝されますが、このSAMは体内における唯一のメチル基供与体です。すなわちDNA、RNA、ヒストンのメチル化にメチオニンは必須であり、さまざまな遺伝子発現の調節に関わっています。

　このようにメチオニンはわれわれの体内においてとても重要な役割を果たしており、必須アミノ酸に分類されていますが、体内でホモシステインから合成が可能なアミノ酸です。正常細胞はメチオニンが不足しても、この合成経路からの補充によって生存が可能ですが、メチオニンおよびメチル基の消費量の多いがん細胞は、この内因性のメチオニン合成では供給が追いつかず、アポトーシスを起こします。このため、がんは外因性のメチオニン供給に依存しています。この性質は身近なところだと、脳腫瘍や脳転移の評価に用いるメチオニンPET（保険未収載）で利用されています。実際、メチオニン制限のがんに対する有効性はin vitro、in vivoともに数多く報告されていて、近年徐々に注目されてきています。

実際の研究内容

　メチオニンは多くの動物性、植物性タンパクに含まれているため、食事のみによる制限が難しいという問題点があります。このため、Hoffman教授は、メチオニン分解酵素（recombinant methioninase）を開発し、この酵素と食事によるメチオニン制限とを組み合わせた治療を提案しています。しかし、現状ではまだ課題も多く、実用化には至っていません。

　この主な理由として、前述のとおりメチオニン制限は正常細胞への影響が少ないものの、やはり極度のメチオニン制限を長期間続けると体内でのタンパク合成に支障が出ることや、メチオニンが枯渇するとがんを攻撃するCD8陽性T細胞の活性も低下してしまうことなどが挙げられます。

　このため、私はがんの局所でのみメチオニンを枯渇させることができないかと考え、細菌療法やメチオニン分解酵素の投与方法の工夫などで、その実現を目指した研究を進めています。またその他にも、メチオニン制限と抗がん剤の併用による相乗効果や、メチオニン制限が具体的にヒストンやDNAのメチル化にどのような影響を及ぼすのかについても調べています。

米国で研究することの利点

　最後に、アメリカで研究することの利点についてです。第1の利点は、やはり臨床の仕事がない分、研究に没頭できることです。一部の最先端の研究所は別として、アメリカだからといって研究の内容や質が日本と大きく異なるわけではありません。与えられたテーマについて自分で科学的に考えて、実験を組み、結果を出す。当然、毎回思いどおりの結果が得られるわけではなく、その結果をもとに実験を再考する。その過程で私の研究室のHoffman教授と議論し、助言をもらうこともできます。研究者としては当たり前のことですが、この過程こそが臨床の合間ではなかなかできなかったことなので、毎日とても楽しく充実しています。

　また、論文を執筆する際に、米国人の教授から直接指導を受けられるのも、利点の1つです。とくにHoffman教授は、論文数約1,900本を誇る百戦錬磨の研究者で、われわれ研究員が書いた論文に対して一つひとつ丁寧に指導してくれます。論文を作成して提出すると、早いと数時間、遅くとも翌日には内容が修正されて戻ってきます。その後、直接内容について話し合うのですが、その際に私の書いた論文の良い点と悪い点を指摘したうえで、どのように改善するべきかを細かく指導してくれます。悪い点としてとくによく指摘されるのは、最も大切な論文の題名にインパクトがないということと、考察で余分なことを書き過ぎていて逆にわかり難くなっているということです。これはわれわれ日本人の論文に一般的に言える特徴だと思います。

　また、当然ですが、英文校正を同時にしてもらえるのもありがたいです。内容が意図していたものと変わってしまうことはないですし、私の書いた英文を生かしながらよりよい表現に直してくれます。日本では英語論文の書き方についてしっかりとした指導を受けたことがなかったので、大変貴重な経験になっています。

　次回は留学中の米国での生活について紹介します。

　　

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式で研究デザインを限定する

　これまで解説してきたように、検索式作成のポイントは、P（対象）とI（介入）またはE（曝露）の構成要素で構築する、ということでした。実際には、さらに「研究デザイン」を限定する検索式を加えることがよくあります（「研究デザイン」については連載第6回で簡単に説明しましたので、ご参照ください）。たとえば、システマティック・レビュー（SR：systematic review）では、「研究デザイン」としてランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）のみを対象とすることがよくあります。今回は、「研究デザイン」をRCTに限定する検索式について解説します。

　MEDLINE（PubMed）では、すべてのRCTが”Randomized Controlled Trial as Topic”というMeSH terms（連載第21回参照）が付与されるなどして、RCTとしてインデックス化されているわけではありません。そこで、コクラン・ハンドブックでは「研究デザイン」をRCTに限定する検索式（PubMedで検証済み）を、下記およびリンクのとおり2種類公開しています。

Sensitivity-maximizing version (2008 revision); PubMed format
・(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR drug therapy[sh] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))

Sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); PubMed format
・(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR clinical trials as topic[mesh:noexp] OR randomly[tiab] OR trial[ti] NOT (animals[mh] NOT humans [mh]))

　それぞれの検索式のPubMedへのダイレクトリンク（Sensitivity-maximizing version、Sensitivity- and precision-maximizing version）も公開されています。本稿執筆時点（2023年4月）では、Sensitivity-maximizing versionおよびSensitivity- and precision-maximizing versionのヒット論文数は、それぞれ498万2,019件と140万7,761件でしたので、その名のとおり、感度はSensitivity-maximizing versionのほうが高いことがわかります。

　それでは、この「研究デザイン」をRCTに限定する検索式を、これまで改訂を重ねてきた、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューの検索式に加えてみましょう。検索結果は下記の表1および2のようになりました（本稿執筆2023年4月時点）。

表1

表2

　「研究デザイン」をRCTに限定するとヒット論文数は、Sensitivity-maximizing version（表1）で834件から291件、Sensitivity- and precision-maximizing version（表2）では166件に減っていることがわかります。

　ちなみに、PubMedでは、「Filterサイドバー」から、Clinical trialやRandomized Controlled Trialなど”article type”で「絞り込み検索」を行うこともできます。「Filterサイドバー」は、検索窓に何らかのキーワードを入力し、”search”をクリックした後に表示されるメイン画面左側に表示されます。しかし、この「絞り込み検索」が機能するには、対象となる論文にPublication type[pt]の「タグ」情報が付与されていることが前提となり（連載第23回参照）、付与されていない場合は漏れてしまいます。したがって、今回解説した、「研究デザイン」を限定する検索式を使用したほうが、より網羅的に検索することができるのです。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

　私は2021年10月に渡米し、現在University of California San Diego(UCSD)外科学部門のRobert M. Hoffman教授の研究所に所属し、研究生活を過ごしています。

　渡米時の年齢は42歳で、とくに基礎研究で目立った実績があるわけでもありませんでした。このような状況の臨床医の研究留学に意味があるのか疑問に感じる方も多いかもしれません。しかしその一方で、私と同じように基礎研究に興味はあるものの、臨床に没頭するあまり留学の機会を逃してきた同世代の先生もいるかと思います。渡米して1年半が経過しましたが、私はこの留学生活でさまざまな事を学び、また臨床医のときとは少し異なる視点で物事を考えられるようになったという実感があります。今回の留学体験記では、それらの詳細を4回に分けて紹介します。若い先生はもちろん、私のように40歳前後で留学を考えている（または躊躇している）先生にも参考になれば幸いです。

自己紹介

　まずは簡単に私の経歴を紹介します。私は乳腺外科医ではなく腫瘍内科医です。学生時代からがんの臨床や研究に興味があり、卒後まずは昭和大学病院で消化器内科医としてがん診療に携わり始めました。2000年代初頭で、ちょうど新たな抗がん剤が続々と認可され始めたころでした。毎年何種類もの新たな抗がん剤が登場し、その効果を実感する中でがん薬物療法に魅了され、医師10年目に昭和大学に腫瘍内科学教室が新設された際に転科しました。

留学までの経緯

　私は元々、基礎医学者であった父親の影響もあり、医学生のころから基礎研究に興味がありました。幼少期に父親の留学のため、フィラデルフィア、ロサンゼルスで過ごした経験もあったので、若手のころはある程度臨床医として経験を積んだ後、基礎研究にも従事し、海外に留学したいと考えていました。

　しかし、現実はなかなか思いどおりには行かず…。同世代のがん薬物療法に携わってきた先生には共感していただけると思いますが、高齢化社会の到来によるがん患者の急激な増加、化学療法の急速な進歩による腫瘍内科医としての需要の増加により、日々の臨床業務に追われ、気が付けば20年の月日が経過していました。この間に学位を取得し、その後も基礎研究をしていた時期はありましたが、忙しさのあまりなかなか継続できませんでした。このため留学は半ば諦めかけていましたが、2020年の秋に当教室の角田 卓也教授から留学の話をいただきました。冒頭に述べたとおり、40歳を超えており、基礎研究での実績があるわけでもなかったので、何のための留学か考えましたが、以下の理由で留学を決意しました。

　まず、腫瘍内科医としてさまざまな抗がん剤を使う中で、その有効性を実感しつつも、治療効果には限界があることや副作用の問題に直面し、一度根本的な部分からがんと向き合ってみたいと考えました。また、良くも悪くもがん薬物療法に慣れ、日々の仕事がマンネリ化してきていたため、この先のキャリアを考えると一旦環境を変えてみることも必要だと思いました。こうして留学を決めたのですが、最後に留学準備に関しても少し触れておきます。

留学が決まってからの準備

　留学が決まるとまず留学先の大学からJ1ビザ適格証明書（DS-2019）を発行してもらう必要があります。この手続きはそれほど難しくはありませんが、英語能力の証明が必要で、UCSDではIELTS、TOEFLなどで一定以上の成績を示すか、受け入れ先の教室の教授との面談で許可をもらうかのいずれかが必要でした。私は留学が決まってからオンライン英会話を始め、毎日英語学習に費やす時間を何とか確保して準備し、2021年4月の教授との面談で許可をもらうことができました。DS-2019を取得後は、アメリカ大使館からJ1ビザを発行してもらう必要がありますが、私の場合はコロナ禍で申請者が少なかったこともあり、すぐに大使館の面談の予約が取れ、その2週間後にはビザを取得することができました。

現地での生活の準備

　現地での生活の準備に関しては、同じ研究所に医局の前任者がいたため、事前に情報をもらい準備を進めました。具体的には、日本にいるうちから現地の不動産エージェント（日本人）と連絡を取り、事前に住居を決めてから渡米しました。多少費用はかかりますが、渡米後すぐにアパートメントに入居でき、電気、水道、ガス、インターネットなどのライフラインの手配もサポートしてもらえたので有用でした。

　また、細かい点ですが、アメリカの銀行口座やクレジットカード、携帯電話のSIMなど日本で手配できるものは可能な限り事前に手配してから渡米しました。英語力に自信のある方は不要かもしれませんが、日常生活でのネイティブの英語は、慣れるまでは早すぎて何を言っているのか全然わからないので、事前に日本で手配出来ることはしていったほうがよいと思います。

　次回は、留学先での研究内容について紹介します。

　　

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式を改訂する

　今回は前回からの続きで、検索式の能力を検証しながら改訂していきます。前回解説したとおり、P（対象）の構成要素ブロックにRenal Insufficiency[mh:noexp] OR（太字部分）を加え、E（曝露）のブロックとANDでかけ合わせ、再度「Key論文」のブロックとNOTでつなぐと、表1の結果になります（本稿執筆2023年3月時点）。

表1

　Pのブロックには、MeSH termsを加えた結果、ヒットした論文数が大幅に増えています（Search #1）。前回検索時から約1ヵ月経っているので、Eのブロックで検索された論文数もわずかに増加し（Search #2）、改訂検索式でのヒット論文数も数10編増えています（Search #3）。この改訂検索式と「Key論文」のブロックをかけ合わせた結果、ヒットする論文数は7編から6編と1つ減っています。当初ヒットしなかったコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文^1）が、改訂検索式ではヒットするようになったのです（お時間ある方は確認してみてください）。

　それでは同じ要領で、ヒットしなかった「Key論文」すべてが捕捉できるように、検索式をさらに改訂してみましょう。残りのヒットしなかった「Key論文」のMeSH termsなどの情報をチェックします（連載第29回参照）。たとえば、現時点の検索式に含まれるMeSH termsやテキストワードは、ヒットしなかった「Key論文」の1つである非コクランSR^2）のMeSH termsやタイトルおよびアブストラクトに含まれていません。

　非コクランSR^2）の書誌情報（リンク）から、この論文に付与されているMeSH terms”Diabetic Nephropathies”をPの構成要素ブロックに追加します。

・Diabetic Nephropathies[mh]

　同様に、ヒットしなかった非コクランSR^3）の書誌情報（リンク）を見ると、この論文にはMeSH termsが付与されていません。そこで、論文タイトルに含まれている”diabetic nephropathy”をテキストワードとしてPのブロックに追加してみます。

・”diabetic nephropathy”[tiab]
※[mh]や[tiab]という「タグ」については、連載第24回で解説していますので、ご参照ください。

　すると、さらに改訂した検索式とその結果は表2のようになります。

表2

　「Key論文」^4-6）は再改訂検索式でヒットするようになり、残りはとうとう非コクランSR1編^7）になりました。この論文^7）のMeSH termsを見てみると（リンク）、再改訂検索式のEのブロックに含まれている”Diet, Protein-restricted”は付与されています。しかし、再改訂検索式Pのブロックに含まれるMeSH termsはいずれも付与されていません。したがって、この論文^7）のMeSH termsの中から、新たに”Kidney Disease”を検索式Pのブロックに加えることにします。

　MeSH terms”Kidney Disease”の階層構造はリンクのとおりですが、その下位概念は含まれないように、[mh: noexp]の「タグ」を付けます（連載第24回参照）。

・Kidney Disease[mh: noexp]

　再々改訂検索式の検索結果は表3となり、すべての「Key論文」がヒットするようになりました。

表3

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【 引用文献 】

• 1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007:2007:CD002181.
• 2）Pan Y, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:660-666.
• 3）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013;3:e002934.
• 4）Koya D, et al. Diabetologia. 2009;52:2037-2045.
• 5）Li XF, et al. Lipids Health Dis. 2019;18:82.
• 6）Zhu HG, et al. Lipids Health Dis. 2018;17:141.
• 7）Yue H, et al. Clin Nutr. 2020;39:2675-2685.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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