投稿者: 宮路　留美子

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　前回、学術誌の影響力の指標としてインパクトファクター（Impact factor: IF）やCiteScore、JCR Quartileを紹介し、その解釈の注意点についても解説しました。結構、勘違いされている方も多いので、もう一度記しますが、

学術誌の影響力　≠　個別の論文や論文著者の影響力や評価

　です。今回は、個別の論文の影響力の指標について解説します。

論文の影響力の指標

　個別の論文自体の影響力の指標は、学術誌のそれと同じく被引用回数で示されます。前回と同様に、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）の「Key論文」のひとつであるコクラン・フル・レビュー論文^1）の最新版をPubMedで検索してみましょう（連載第18回参照）。すると、リンクのように被引用回数はAbstractの下をスクロールすると、“Cited by”という小見出しの横に示されています。連載第19回執筆時点（2022年4月）では、MEDLINE（PubMed）収載学術誌に掲載された38論文で引用されたことがわかります。このコクラン・フル・レビュー論文^1）を引用した論文のリストとそのリンクも“Cited by”以下に列記されています。

　被引用回数はその論文の出版年や研究分野、論文タイプなどによって影響されます。被引用回数は経年的に蓄積されるので、出版年が古いほど増える可能性があります。学術誌や研究者の多いメジャーな研究分野の論文も、より多く引用される傾向があります。論文タイプ別にみると、原著論文よりレビュー（総説論文）のほうが平均引用回数が多いことが、ScopusやWeb of Scienceなどの検索データベース（連載第17回参照）の解析結果から示されています。

　そこで、Scopusでは被引用回数の絶対値とは別に、個別の論文の影響力の指標として、Field-Weighted Citation Index（FWCI）や被引用ベンチマークが提案されています。FWCIは、当該論文の被引用数と類似の論文の平均被引用数との比で表される指標で、出版年、研究分野、論文タイプを考慮し補正して計算されています。FWCIの値が1以上の論文は、類似論文の平均よりも多く引用されていることを示します。被引用ベンチマークも、やはり出版年、研究分野、論文タイプを加味した類似論文グループにおけるランキングを表しています。

　実際に上記のコクラン・フル・レビュー論文^1）を例にして、この論文のFWCIと被引用ベンチマークをScopusで調べてみましょう。Scopusは有料機関契約で使用できる検索データベースですが、大学病院などの研究教育施設では導入しているところも多いと思います。ScopusでもPubMedと同様に論文タイトルやDOIを用いて個別の論文を検索することができます（連載第18回参照）。

　すると、当該論文^1）のFWCIは3.37と表示され、類似論文と比較して平均より多く引用されていることがわかります。また、この論文の被引用ベンチマークは94パーセンタイルであり、上述した類似論文グループで上位6％に位置するということになります。

　関連研究レビューの際に、当該論文の（総）被引用数の絶対値だけでなく、今回解説したFWCIや被引用ベンチマークも、その論文の影響力や信頼性、妥当性の評価指標として参考にされると良いかと思います。

　

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【 引用文献 】

• 1）Hahn D et al. Cochrane Database Syst Rev 2020:CD001892.doi: 10.1002/14651858.CD001892.pub4.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

[ レポーター紹介 ]
村上 和香奈（むらかみ わかな）

2010年 　　　 防衛医科大学校卒業・海上自衛官任官
2010-2012年　防衛医科大学校・自衛隊中央病院 初期研修医
2012-2014年　海上自衛隊脳神経外科
2012-2015年　昭和大学病院脳神経外科・救命救急科
2015-2022年　防衛医科大学校放射線科
2016-現在　　 相良病院 特別研究員
2017-現在　　 昭和大学大学院医学研究科博士課程
2019-2021年　カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）放射線科

　カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）乳腺放射線科に研究員として留学後、現在は昭和大学放射線医学講座に勤務する村上 和香奈氏に、現地での研究内容や日米での検診・診断システムの違いなどについて4回にわたりレポートいただきます。第1回では留学の経緯・現地での生活やUCLA放射線科がどんなところかについてお伺いしました。

　

第1回：なぜ留学？ そしてなぜUCLAに？

　

　

　2022.04.15

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索データベースの違いを知る

　前回は“CONNECTED PAPERS”を用いて、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）の「Key論文」^1）であるコクラン・システマティック・レビュー（SR：systematic review）以降に出版された関連研究論文について概観しました。今回からは、これらの関連研究を個別に見ていきたいと思います。

　前回、「Key論文」^1）以降に出版された、糖尿病性腎疾患患者における低たんぱく食療法の臨床効果を検証したランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）を対象とした非コクランSR5編の結果を表にまとめて比較しました（連載第16回参照）。O（アウトカム）である推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化のメタ解析の結果が、個々のSR論文によって異なることに疑問を持たれた読者の方もいらっしゃると思います。これらの差異はそれぞれのSR論文の対象論文検索戦略（検索日、使用したデータベース、検索式、など）の違いに依るところが大きいと考えられます。下の表は、これら5編のSRの検索日、使用したデータベース、eGFR低下速度の変化というOのメタ解析に組み入れたRCT数、および解析対象患者数をまとめたものです。

• ISRCTN     ：International Standard Randomized Controlled Trial Number
• UMIN-CTR：University Hospital Medical Information Network-Clinical Trials Registry
• CNKI          ：China National Knowledge Infrastructure

　個々の非コクランSRの“Methods”に記述されている論文検索戦略をよく読んで比較してみると、検索日はもちろん違いますが、使用したデータベースもかなり異なることがわかります。以下に、個別の論文（1次情報）（連載第3回参照）を調べるときに有用な代表的な検索データベースの違いを整理してみました。

　MEDLINE、 EMBASEはこれまで取り上げた上記5つすべての非コクランSRで、CENTRALはひとつのSR^4）以外すべてで使用されています。非コクランSR3編^2-4）では米国の臨床試験登録データベースであるClinicalTrials.govも検索されています。 わが国から発信された非コクランSR^3）ではClinicalTrials.govに加えて、日本の国立大学病院医療情報ネットワーク（University Hospital Medical Information Network：UMIN）が運営する臨床試験登録システムやGoogle Scholarも使用しています。一方、中国からの非コクランSR^5）では、中国の電子ジャーナル検索データベース（CNKI、VIP Information、Wanfang Data）が使用されており、解析組み入れRCT数と解析対象患者数が突出して多いことが見て取れます。

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【 引用文献 】

• 1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev.2007 Oct. 17:CD002181.DOI: 10.1002/14651858.CD002181.pub2
• 2）Pan Y, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Sep;88:660-6.
• 3）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013 May 28;3:e002934.
• 4）Zhu HG, et al. Lipids Health Dis. 2018 Jun 19;17:141.
• 5）Li XF, et al. Lipids Health Dis.2019 Apr 1;18:82.
• 6）Li Q, et al. Diabetes Ther. 2021 Jan;12:21-36.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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見逃していたかもしれない関連研究を調べる

　前回は“CONNECTED PAPERS”の概要と使い方のはじめのステップについて解説しました。今回は、われわれのリサーチ・クエスチョンのトピックについて、見逃していたかもしれない関連研究を調べてみたいと思います。

　“CONNECTED PAPERS”を用いると「Key論文」^1）を中心とした関連研究の関係性がリンクのように中央のウィンドウに図示されます。個々の論文のノード（連載第15回参照）にマウスオーバーすると、その論文のタイトルとAbstractがWebページの向かって右側のウィンドウに表示されます。そこにはその論文のDigital Object Identifier（DOI）（連載第15回参照）やPubMedへのリンクも貼られています。向かって左側のウィンドウには「Key論文」^1）を筆頭に関連研究が列挙されています。こちらのウィンドウにある“Expand”というボタンをクリックすると、ウィンドウが拡大し、関連研究論文各々の「論文タイトル」、「著者」、「出版年」、「被引用数」、「引用論文数」、（「Key論文」^1）からの）「類似性」という文献情報が列記されていることがわかります。

　デフォルトでは「類似性」順に並んでいますが、上記の文献情報項目毎にソート（並べ替え）することができます。ここでは、コクラン・フル・レビュー論文である「Key論文」^1）以降の関連研究をまずは見てみたいので、「出版年」の降順でソートしてみましょう。すると、連載第16回執筆時点（2022年1月）では、「Key論文」^1）が出版された2007年以降に以下の関連研究論文が出版されていることがわかります（臨床研究かつDOIが確認されたものに限定）。

・ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）1編^2）
・システマティック・レビュー（SR: systematic review）8編^3-10）
・総説1編^11）

　なんと、RCTをメタ解析したSRが2008年以降に8編もヒットしました。そのうち連載第12回で取り上げた非糖尿病患者をP（対象）としたコクランSR1編^4）、非糖尿病患者もPに組み入れている非コクランSR2編^6,9）を除外し、Pを糖尿病性腎疾患患者にしぼった非コクランSR5編の一覧を下記の表にまとめました。「Key論文」^1）でメタ解析されていた腎機能低下の指標である推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化（連載第14回参照）というO（アウトカム）について、点推定値と95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）を記述し整理してみました。

　表に示したとおり、非コクランSR3編^3,7,8）ではコクランSRである「Key論文」^1）の結果と同様、糖尿病性腎疾患に対する低たんぱく食の効果は認められなかった、と結論しています。一方、他の非コクランSR2編^5,10）では、eGFR低下速度の変化の95%CIがゼロをまたいでおらず、低たんぱく食群は対照群と比較して統計学的有意に腎機能低下が緩やかであったことを示しています。

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【 引用文献 】

• 1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev.2007 Oct. 17:CD002181.DOI: 10.1002/14651858.CD002181.pub2
• 2）Koya D, et al. Diabetologia. 2009 Oct;52:2037-45.
• 3）Pan Y, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Sep;88:660-6.
• 4）Fouque D, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8; CD001892.
• 5）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013 May 28;3:e002934.
• 6）Rughooputh MS, et al. PloS one. 2015;10:e0145505.
• 7）Zhu HG, et al. Lipids Health Dis. 2018 Jun 19;17:141.
• 8）Li XF, et al. Lipids Health Dis.2019 Apr 1;18:82.
• 9）Yue H, et al. Clin Nutr.2020 Sep;39:2675-85.
• 10）Li Q, et al. Diabetes Ther. 2021 Jan;12:21-36.
• 11）Otoda T, et al. Curr Diab Rep. 2014;14:523.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[ レポーター紹介 ]

下村　 昭彦 ( しもむら あきひこ ) 氏
国立研究開発法人 国立国際医療研究センター病院 乳腺・腫瘍内科 　

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　2021年12月7日から10日まで4日間にわたり、SABCS 2021がハイブリッド形式で開催された。米国では現地サンアントニオに集まって学会が行われ、近い将来、日常が戻ってくる予兆を感じさせるものであった。

　もう2年リバーウォークを歩いておらず寂しい気持ちでいっぱいであるが、今年も乳がんについて網羅的に勉強する良い機会となった。今年のSABCSは直接日常臨床を変えるものは多くなかったが、近い将来どのように変化していくかを示唆するものが多かった。今回は、それらの中から4演題を紹介する。

EMERALD試験

　近年、経口選択的エストロゲン受容体分解薬（selective estrogen receptor degrader：SERD）の開発が非常に活発に行われ、製薬企業は各社しのぎを削っている状況である。その中で、初の第III相試験の結果としてSABCSで報告されたのがelacestrantのEMERALD試験である。

　SERDは理論的にホルモン耐性の中で最も強力なESR1変異に有効な薬剤として知られるが、elacestrantは現在臨床で使えるSERDであるフルベストラントよりさらに効果が高いことが基礎実験で示されている。本試験は、内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用療法の治療歴があるホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がん（metastatic breast cancer：MBC）において、主治医選択治療に対するelacestrantの優越性を検証したランダム化試験である。

　主治医選択治療としてはフルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンが許容されていた。主要評価項目は全患者における無増悪生存期間（progression free survival：PFS）と、ESR1変異のある患者（mESR1）におけるPFSであった。477例がランダム化され、239例がelacestrant群に、238例が標準治療群に割り付けられた。

　主要評価項目の全患者におけるPFSにおいて、elacestrant群で2.79ヵ月、標準治療群で1.91ヵ月（ハザード比[HR]：0.697、95％CI：0.552～0.880、p＝0.0018）とelacestrant群で有意に良好であった。さらにmESR1では3.78ヵ月 vs.1.87ヵ月（HR：0.546、95％CI：0.387～0.768、p＝0.0005）であり、mESR1でより効果が高かった。同効薬であるフルベストラントとの比較においても同様の傾向であり、elacestrantが有意に良好であった。全生存期間（overall survival：OS）は統計学的有意差を認めなかったものの、全患者でもmESR1でもelacestrantで良好な傾向を認めた。有害事象はelacestrantで多い傾向を認めたが、Grade3以上の有害事象は7.2％であり、頻度としてはさほど高くないと考えられた。とくに悪心の頻度が高かった。現在、経口SERDは多くの試験が行われており、近い将来、標準治療の1つとなっていくと考えられる。

PADA-1試験

　ホルモン受容体陽性MBCにおいて、1次治療としてアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor：AI）ベースの治療が有効であるか、SERDベースの治療が推奨されるかは1つの大きな議論となっている。とくにESR1変異によるAI耐性をSERDで回避可能かを検証する試験が実施されてきた。

　PADA-1試験はそのような試験の1つであり、循環腫瘍DNA（circulating tumor DNA：ctDNA）を用いた治療戦略を検証した試験である。PADA-1試験ではAI＋パルボシクリブによる治療中にctDNAによるESR1変異が検出され、画像上の病勢進行（progressive disease：PD）が認められない患者を対象として、AI＋パルボシクリブ継続とフルベストラント＋パルボシクリブへの治療変更をランダム化し、主要評価項目として安全性と主治医判断によるPFSを検証した。

　1,017例のAI＋パルボシクリブ投与中の患者が登録され、279例でctDNAによるESR1変異が検出された。172例でPDが認められずランダム化が実施され、84例がAI継続、88例がフルベストラントへのスイッチに割り付けられた。

　術後治療としてAI治療歴のある患者が35％前後、ctDNAによるESR1変異が見つかるまでの期間が12ヵ月以上ある患者が60％強であった。ランダム化後のPFSはAI群で5.7ヵ月に対しフルベストラント群で11.9ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）と、約6ヵ月の差をもってフルベストラント群で有意に良好であった。

　サブグループ解析では、ほとんどのグループでフルベストラント群が良好であった。骨転移単独ではAI群で良好な傾向が見られたが、症例数が少なく結論は出せない。毒性は両群で大きな差はなく、頻度の高い有害事象は血球減少であり、パルボシクリブによるものと考えられた。AI群でPD後にフルベストラントへクロスオーバーした患者のクロスオーバー後のPFSは3.5ヵ月（95％CI：2.7～5.1）であり、AI治療中と合計してもPFSはフルベストラント群で良好であった。現在、日本では繰り返し測定できる承認されたctDNAアッセイはないが、今後ctDNAによるモニタリングを行いながら、画像上のPDの前に治療を変更する戦略が標準治療となってくる可能性がある。

TROPION-PanTumor01試験

　皆さんご存じように、現在は多数の抗体医薬複合体（Antibody Drug Conjugate：ADC）が開発されている。2019年のSABCSで発表されたトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan：T-DXd）の有効性を見た時の驚きは記憶に新しい。また、2020年のESMOで発表され、すでに米国食品医薬品局（US Food and Drug Administration：FDA）に承認されているsacituzumab govitecan（SG）も、トリプルネガティブ乳がん（Triple-Negative Breast Cancer：TNBC）の治療を大きく変えた。datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）は、SGと同様にTrophoblast Cell-Surface Antigen 2（TROP-2）を標的分子としたADCで、ペイロードとしてDXdが結合されている。TROPION-PanTumor01試験はDato-DXdの安全性を確認する第I相試験で、非小細胞肺がん、TNBC、HR+/HER2-乳がんなどで拡大パートの開発が実施されている。SABCSでは、そのうちTNBCパートの結果が発表された。

　44例の患者が登録され、現在13例（30％）が治療継続中である。前治療歴の中央値は3レジメンで、2ライン以上の治療歴のある患者が68％であった。30％にTopo I阻害薬ベースのADC（SG、T-DXdなど）の治療歴があった。奏効率は34％、Topo I阻害薬ベースのADC治療歴がない患者に限ると52％であり、高い有効性を示した。Grade3以上の有害事象は45％で認め、頻度の高い有害事象は悪心、口内炎、嘔吐、倦怠感、脱毛、血液毒性などであった。TNBC治療ではすでに免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）やPARP阻害薬が標準治療となっているが、新たなADC製剤への期待も大きく、TNBCの治療戦略は今後大きく変わる可能性が高い。　

KEYNOTE-522試験

　転移TNBCではICIが標準治療となった。PD-L1陽性転移TNBCでは、アテゾリズマブとnab-PTXの併用、あるいはペムブロリズマブと化学療法の併用が1次治療の標準治療である。TNBCに対するICIの開発は術前でも活発に行われており、KEYNOTE-522試験はその1つである。

　本試験では術前化学療法としてのカルボプラチン＋パクリタキセル→アンスラサイクリンにペムブロリズマブ/プラセボを上乗せすることの有効性を、病理学的完全奏効（pathological complete response：pCR）と無イベント生存（event free survival：EFS）を主要評価項目として検証した。術後は、ペムブロリズマブ/プラセボがpCR/non-pCRにかかわらず投与された。pCRの結果は以前に発表され、ペムブロリズマブの上乗せ効果が証明されていたが、EFSについてはESMOならびに今回のSABCSで詳細が発表されている。

　本試験では1,174例が登録され、784例がペムブロリズマブ群に、390例がプラセボ群に2：1で割り付けられた。3年EFSはペムブロリズマブ群で84.5％、プラセボ群で76.8％（HR：0.63、95％CI：0.48～0.82、p＝0.00031）とペムブロリズマブ群で有意に良好であった。今回の発表では打ち切りの条件をさまざまに変更したsensitivity analysisが実施されたが、いずれも主解析と同様の結果であり、ペムブロリズマブの有効性が再確認された。リンパ節転移の陽陰性、病期（StageII or III）でのサブ解析も実施されたが、ベースラインのリスクにかかわらず上乗せ効果があることが示された。

　悩ましいのは、（今回の発表には含まれていないが）pCR、non-pCRのいずれにおいてもペムブロリズマブのEFSに対する上乗せ効果があることである。すでに国内から出されたエビデンスによって、TNBCの術前化学療法でnon-pCRの場合にはカペシタビンが術後治療の標準治療である（国内未承認）。また、生殖細胞系列のBRCA1/2遺伝子変異がある場合はPARP阻害薬であるオラパリブが術後治療の候補となる（国内未承認）。今回の結果をもって、術前化学療法とペムブロリズマブの併用を実施した場合は、術後にペムブロリズマブを使用することが標準治療となる。その場合に、他の治療（カペシタビン、オラパリブ）とどのように使い分けていくのか（あるいは併用のエビデンスを出していくのか）、今後の議論が重要となってくるであろう。

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[ レポーター紹介 ]
山下 奈真（やました なみ ）

2002年3月　東北大学医学部卒業
2002年4月　麻生飯塚病院（初期研修医、外科系後期研修医、外科医員）
2008年4月　済生会福岡総合病院 外科
2009年4月　九州大学大学院医学系研究科外科系専攻博士課程
2013年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2015年4月　九州大学大学院　九州連携臨床腫瘍学
2017年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2019年6月　Dana-Farber Cancer Institute（DFCI）, Medical Oncology, Postdoctoral fellow

　一般外科・乳腺外科での臨床医としての経験、大学院進学を経て、米国Dana-Farber Cancer Instituteに留学中の山下 奈真氏に、米国での研究環境、キャリア構築、ボストンでの生活などについてレポートいただきます。第4回では米国での研究を取り巻く状況についてお伺いしました。

　

給料はどこから？米国のラボ運営事情

　2022年1月初旬現在、COVID-19オミクロン株が猛威を振るい、毎日マサチューセッツ州だけで新規に2万人が感染している状況です。まだまだCOVID-19との戦いは終わりそうにありません。

　今回は米国での研究を取り巻くエコシステムに焦点を当てたいと思います。まず米国と日本で最も異なるのは、米国ではラボで雇用されている人の給料がグラントで賄われている点です。現在所属している、ハーバード大学および関連施設では100％、PI（principal investigator）の持つグラントより私達の給料が支給されています。大学によっては70％前後、教育目的という名目で大学が支給する場合もあるようです。つまり、グラント更新が続かなければ、雇用されているポスドクに加え、PI自体にも給料が払えなくなり、ラボが存続できないシステムとなっています。通常PIは複数の単独PIグラントに加え、co-PIグラント（複数のPIが共同で獲得するグラント）を並走させ、ラボを運営しています。グラントを循環させるには、もちろん仮説・新規性も重要ですが、計画実現性がかなり重視されており、獲得したグラントで次の更新までには論文発表の目処が立っていないと更新は厳しくなります。

　

ポスドクの立ち位置とその後の進路

　現実はかなり厳しく、ポスドクのうち、ファカルティポジションにつける研究者はCell, Nature, Science（CNS）のfirst authorで10％、そうでなければ2％と言われています（Nature 584, 315, 2020）。また普段の研究では、グラントが自分たちの雇用に直結しますので、グラントシーズンに合わせて、効率的に基礎データを取りに行く瞬発力もトレーニングされていきます。このような厳しいエコシステムのなか、一緒に働いているポスドクとは戦友のような絆が育まれています。

日本人を含む外国人研究者を取り巻く状況は？

　さて日本人ポスドクはというと、日本も研究費獲得は難しいですが、米国留学した外国人が米国でグラント獲得をするとなると、すでにハンデがある状況であるということを認識しておかなければなりません。日本人を含め、アメリカ永住権を持っていない外国人ポスドクは申請できるグラントが限られます。例えば、将来性のあるポスドクが獲得できるNIH F32 Postdoctoral Fellowshipは“U.S. citizen or permanent resident, with research or clinical doctoral degree.“と記載がされており、アメリカ国籍もしくは永住権を持っている学位取得者に限られています。

臨床と研究の両立

　医師が研究するという点では、米国はPhysician-scientistsというポジションがあります。研究をするために臨床のeffortを半分にして残り半分を研究に費やす（年間を6ヵ月ずつにするか、一日を午前・午後に分けるかさまざまな方法があります）というものです。研究を続行するにはエネルギーと時間が必要であり、このようなポジションは医療の発展という意味でも肝要なのではないかと思っております。医師が日頃の臨床から得た疑問をbenchに落とし込み、それを検証し、臨床に還元するシステム作りが今後ますます重要になってくるのではないでしょうか。

　

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コクラン・ライブラリー～該当フル・レビュー論文を読み込んでみる2

　今回は前回に引き続き、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）のブラッシュアップに参考となりそうな、コクラン・ライブラリーの検索で挙がった2編目のフル・レビュー論文（下記）を読み込んでみましょう。

・Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対する蛋白摂取制限）^1）

　このシステマティック・レビュー（systematic review：SR）に組み入れられたランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）は9編でした。

　末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイント（連載第3回参照）についての解析に組み込まれたRCTは、前回読み込んだ非糖尿病の慢性腎臓病（Choronic kidney disease: CKD）患者を対象としたコクランSR^2）では6編（解析対象患者数1,814名）でしたが、今回取り上げたフル・レビュー論文^1）では1編（解析対象患者数72名）でした。したがって、複数の研究結果を統合するメタ解析は行われていませんが、下記のように1つのRCTで示された相対リスク（Rlative risk：RR）の点推定値と95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）は記述されています。

・0.6g/kg/標準体重/日の低たんぱく食群は対照群（通常食）と比較して末期腎不全（透析導入）または死亡に到るRRは0.23（95％CI：0.07～0.72）であった（筆者による意訳）。

　前回読み込んだ非糖尿病CKD患者における低たんぱく食の臨床効果を検証したフル・レビュー論文^2）では、末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイントについては6編のRCT（解析対象患者数1,814名）をメタ解析し、

・低たんぱく食群（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）の対照群（通常食）に対する末期腎不全（透析導入）に到るRRは1.05（95％CI：0.73～1.53）であった（筆者による意訳）。

　と述べています^2）。ここで着目したいのは、上述の2つの解析結果の95％CIの範囲の違いです。95％CIの範囲が狭いということは、その点推定値の精度の高さを示しており、解析対象患者数の増加によるメタ解析の「ご利益」のひとつです。

　さて、糖尿病性腎疾患に対する低たんぱく食の腎機能低下速度というサロゲートエンドポイント（連載第3回参照）についてはどうでしょうか。1型糖尿病患者のみを対象とした7編のRCT（解析対象患者数222名）を組み入れたメタ解析の結果^1）が下記のように報告されています。

・対照群（通常食）と比較した低たんぱく食群での推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化は0.1 ml/分/月（95％CI：0.1～0.3）であり、統計学的有意ではなかった（筆者による意訳）。

　eGFR 低下速度0.1ml/分/月の改善は統計学的にだけでなく臨床的にも有意でない僅かな変化だと考えます。前回取り上げた非糖尿病CKD患者を対象としたフル・レビュー論文^2）での結果も併せて、腎機能低下速度に対する低たんぱく食の効果は不確かであると言えるでしょう。

　下記はこれまでにブラシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　まだ、O（アウトカム）が「腎予後」と漠然としています。これまで見てきたコクランSRや個別のRCTでは、末期腎不全（透析導入）やeGFR低下速度の変化、というように明確に定義されていました。われわれのRQのOもこれらの先行研究に準じて、下記のように改訂することとします。

P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
↓
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：1）末期腎不全（透析導入）、 2）eGFR低下速度の変化　

　Oは1）プライマリと2）セカンダリに分けて設定されることが多くあります。一般的にプライマリなOはその研究で最もみたいOが置かれ、臨床的に重要なハードエンドポイントであればより望ましいかもしれません。セカンダリなOはプライマリの次に関心のあるOで、サロゲートエンドポイントが設定されることが多いかと思います。

　

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【 引用文献 】

• 1）Robertson L et al. Protein restriction for diabetic renal disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2007 Oct 17:CD002181
• 2）Hahn D et al. Low protein diets for non-diabetic adults with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2020 Oct 29:CD001892.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

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CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　上記は、これまでブラッシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。前回、コクラン・ライブラリーで”low protein diet”をキーワードに関連先行研究を検索したところ、読み込むべきフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）として、下記の2編が挙げられました。

・Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）^1）

・Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）^2）

　文献1）の書誌情報を確認してみると、連載第11回でUpToDate®の活用法を解説した際に引用した文献^3）と論文タイトルが若干異なり、また筆頭著者名が変更され、出版年も2009から2020に変わっています。しかし、コクラン・ライブラリー収載フル・レビュー論文の固有IDであるCD番号（CD001892）は同一であり、文献1）は文献3）の「アップデート論文」であることに気が付きます。コクランでは新しいエビデンスを取り入れるために、定期的なフル・レビュー論文のアップデートを著者に求めています。コクラン・ライブラリーのホームページでこの最新のフル・レビュー論文^1）を見ると、タイトル、著者名の直下に、

Version published: 29 October 2020 Version history

　との記載があります。また、“Version history”には更新履歴のリンクが貼られており、クリックすると2000年11月出版の初版から、2006年4月、2009年7月^3）、2018年10月、そして2020年10月の最新版まで計5回にわたってアップデートされていることがわかります。

　連載第11回執筆時点（2021年8月）では UpToDate®では2018年10月および2020年10月のアップデート論文^1）はカバーされていないようでしたので、最新版^1）のフル・レビュー論文の内容をチェックしてみましょう。UpToDate®で引用されたバージョン^3）と比較すると、システマティック・レビュー（SR：systematic review）に組み込まれたランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）は10編（解析対象患者数2,000名）から17編（解析対象患者数2,996名）に増えていました。また、UpToDate®で引用されたバージョン^3）では行われていなかった、低たんぱく食（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）と超低たんぱく食（0.3～0.4g/kg/標準体重/日）の比較もなされています。その結果は下記の様に記述されています。

・超低たんぱく食は低たんぱく食と比較して末期腎不全（透析導入）に到るリスクは35％減少する（リスク比[RR]： 0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.85）が、推定糸球体濾過量（eGFR）の変化に影響を及ぼすかは不明であり、死亡のリスク（RR：1.26、95％CI：0.62～2.54）にはおそらく差はなかった（筆者による意訳）。

　 われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ） は0.5g/kg/標準体重/日未満という厳格な低たんぱく食の効果を検証しようとするものです。このRQにより役立つ先行研究からの知見が、UpToDate®では網羅されてない最新のフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）で言及されていることに気が付きます。これまで述べてきたように、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などの質の高い2次情報源を補完的に活用することにより、効率的で網羅的な関連先行研究のレビューを行うことができるのです。

　

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【 引用文献 】

• 1）Hahn D et al. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10:CD001892.
• 2）Robertson L et al.Cochrane Database Syst Rev.2000;CD002181.
• 3）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev.2009 Jul 08;3;CD001892.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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