カテゴリー: SERIES

[レポーター紹介]
高橋 洋子（たかはし ようこ）

アクセプトされた論文と投稿を断念した論文、論文執筆の面白さと難しさ

　私は現在、乳がんに関する研究に取り組んでおり、主に gene signature に関する研究を進めるのと並行して、炎症性乳がんに関するレビュー論文の執筆も行いました。幸運にも、このレビュー論文は npj Breast Cancer にアクセプトされ、出版に至りました。さまざまな論文を読みながら執筆を進める中で、新しい論文が次々に発表されるという、レビュー論文ならではのスピード感のある世界を経験することができました。

　渡米直後には、新しくチームに加わり、CDK4/6阻害薬に関するレビュー論文を中心となって作成し、投稿寸前まで進めたのですが、同じテーマの論文が狙っていた雑誌で先に出版されてしまい、チームで相談のうえ、投稿を断念した経験もあります。早く完成させた分、正直心が折れそうになりましたが、これも研究の現実として受け入れるしかないと感じました。

　gene signature に関する研究は、PIと共に働いてきた先生の基礎データを基に仮説を立てて進めました。製薬会社から提供された臨床試験データを用いて解析を行いましたが、残念ながら仮説を支持する明確な結果は得られず、わずかな傾向は見られたものの、結果としてはネガティブであり、公表には至りませんでした。留学直後から取り掛かり、時間をかけてデータ解析まで進めただけに、正直ネガティブデータとして公表できないかと模索しましたが、今後の研究展開を考えると、現時点で発表するべきではないと判断しました。

　ハワイでの研究生活については、よく「憧れる」と言われますが、実際にはワイキキに行くこともほとんどなく、地元の人々との生活が中心のため、観光気分を味わうことはほぼありません（笑）。ただし、気候は素晴らしく、毎日青い空を見られることは、研究でネガティブな結果が出ても少し救われるところでもあります。

現在注目されている米国での研究トピック

　米国での研究トピックとしては、やはり AI は外せません。私が現在行っている研究の1つは AI を用いた乳がん診断ですが、渡米前にもがん研究会と Google 社で行った研究に従事し AI 診断の難しさを感じていました。しかし、米国で画像を見てみると、高濃度乳房は少なく、AI 診断の可能性を強く感じます。近年では ChatGPT のような生成 AI も研究支援やデータ解析など幅広い用途で活用されており、臨床・研究の双方で注目されています。

　一方で、政策による補助金削減は組織にも大きな影響を及ぼしており、ハワイ大学でも新規採用の凍結や、バチェラー以上の学歴者のみ採用可能といった変化が見られます。渡米してまだ半年程度ですが、日々大きな環境変化を肌で感じています。また、入国審査がいつ厳しくなるかわからないため、大学では海外からの学生やスタッフに対して原則米国を出ることを認めない方針が取られており、日本に帰ることもなかなか叶いません。

　こうした状況の中でも、日々の研究や執筆を通じて新しい知見を得ることは、臨床経験とはまた異なる学びを与えてくれます。特に乳がん分野では、遺伝子解析や AI の活用といった新しい技術が急速に進展しており、これらを臨床に応用するための研究は今後ますます重要になると感じています。　

　

　

　

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2 海外研修留学便り【米国留学記（高橋 洋子氏）】第2回

1 海外研修留学便り【米国留学記（高橋 洋子氏）】第1回

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子の調整

　前回まで、Cox比例ハザード回帰モデルの基本的な考え方を説明しました。今回は、Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子（連載第45回参照）の調整について、前回に引き続き筆者らが出版した実際の臨床研究論文^1）のリサーチ・クエスチョン（RQ）を例にして解説します。

　Cox比例ハザード回帰モデルは、イベント発生までの時間（生存時間）に対する多変量解析手法です（連載第50回参照）。このモデルにより、特定の要因がハザード（ある瞬間におけるイベント発生のリスク、すなわち瞬間的なイベント発生率）に与える影響を評価できます（連載第55回参照）。

　Cox比例ハザード回帰モデルの基本的な形は以下のような積（かけ算）の式で表されます（連載第56回参照）。

h（t|X）＝h₀（t）×exp（β₁X₁＋β₂X₂・・・＋β_nX_n）
　h（t|X）：特定の説明変数のセットXを持つ個体の時点tにおけるハザード
　h₀（t）：基準ハザード関数
　X₁、X₂、…、X_n：交絡因子を含む説明変数
　β₁、β₂、…、β_n：各説明変数に対応する回帰係数

　上記のように、Cox比例ハザード回帰モデルを用いた交絡因子の調整は、回帰モデルの式に交絡因子を説明変数として含めることで行われます。

　たとえば、事例論文^1）の要因である透析導入前腎専門医診療（Pre-Nephrology Visit：PNV）の有無という変数X₁が透析導入後早期（1年以内）の死亡のハザード（アウトカム）に与える影響を評価する際に、糖尿病（DM）の有無（X₂）が交絡因子であるとします。この場合、回帰モデルの式は以下のようになります。

h（t|X₁、X₂）＝h₀（t）×exp（β₁X₁）×exp（β₂X₂）＝h₀（t）×exp（β₁X₁＋β₂X₂）
　X₁：PNVの有無（あり＝1、なし＝0）
　X₂：DMの有無（あり＝1、なし＝0）

　この回帰モデルでは、回帰係数β₁は、DMの有無（X₂）の効果であるexp（β₂X₂）を調整したうえでの、PNVの有無（X₁）がハザードに与える影響を推定します（連載第55回、第56回参照）。DMという交絡因子の影響を取り除いたPNVの調整ハザード比（adjusted hazard ratio：aHR）は exp（β₁）となります。

　事例論文^1）では、交絡因子として、年齢、性別、血液検査データ（ヘモグロビンや血清アルブミンなど）やDMを含む14の並存疾患などの要因を交絡因子として調整したと記載されています。したがって、この研究で実際に使用されたCox比例ハザード回帰モデルの簡略化された概念的な式は、以下のようになります。

h（t|PNV、Age、Sex、…、DM）＝h₀（t）×exp（β_PNV・PNV＋β_Age・Age＋β_Sex・Sex＋・・・＋β_DM・DM）

　β_PNVの指数変換 exp（β_PNV）がPNVのaHRとなり、事例論文^1）で点推定値は0.57と報告されています 。95％信頼区間（95％confidence interval：95％CI）は0.50〜0.66と1をまたいでおらず、p＜0.0001と統計学的にも有意差を認めました。

　これは、すべての交絡因子を統計的に調整した後でも、PNVを受けた患者群はPNVを受けなかった患者群と比較して、透析導入後早期（1年以内）死亡のリスクが43％低いことを意味します（1－0.57＝0.43）。腎臓内科医の存在意義？ の1つを示す解析結果を出せた、と安堵しました。

【 引用文献 】

• 1）Hasegawa T et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:595-602.

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和医科大学臨床疫学研究所 所長・教授
昭和医科大学大学院医学研究科 衛生学・公衆衛生学分野/腎臓内科学分野 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学（現昭和医科大学）医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

[レポーター紹介]
高橋 洋子（たかはし ようこ）

　2023年9月より、米国のUniversity of Hawai`i Cancer Centerに留学しています。この連載の機会をいただきましたので、今後数回にわたり、私の留学経験や研究生活について共有させていただきます。

留学は本当に必要か、40代になってからの留学は遅いのか？

　医師として留学をすることは珍しくありませんが、その目的やタイミングについては人それぞれであり、正解はないことを自分の留学を通じて実感しています。

　私は慶應義塾大学病院で後期研修を受けていた際、基礎研究に従事する機会を得て、ドラッグデリバリーシステムについて、乳がん細胞株やマウスを使った研究に取り組みました。しかし、数年の研究を経て、臨床に専念し、患者さんとの関わりの中で医師としての充実感を感じていました。臨床試験の結果に基づき、治療法が日々進化するのを目の当たりにするうちに、臨床研究への興味が深まりました。

　がん研究会有明病院での勤務を通じて、臨床試験や研究が患者さんにどれほど影響を与えるかを実感し、研究の重要性を強く認識するようになりました。患者さんに研究や臨床試験の重要性を伝える中で、「がんになったことで、他の患者を助けるための道を切り開けるとは思わなかった」と言われたことがありました。この言葉を聞いたとき、医師として患者さんを救うことの素晴らしさと、さらに研究を通じてより多くの患者さんを救う可能性があることに気づかされました。

留学のモチベーション

　正直なところ、留学に対して興味はありましたが、留学が自分の人生に必須だとは考えていませんでした。しかしさまざまな経験を通じて、医師としてだけでなく人間としても成長でき、研究を通じて乳がん診療に貢献できるのであれば、それは外科医としての立場とは異なる方法で患者さんを救うことにつながるのではないかと感じるようになりました。このように、自分が医師として成長し、研究者として新たな貢献ができるかもしれないという希望が、留学を決意する大きな動機となりました。

チャンスは突然やってきた

　University of Hawai`i Cancer Centerで新しい研究室が立ち上がるという話を聞き、臨床経験を活かした研究ができるのではないかと感じ、面接を受けることを決意しました。受け入れが決まったとき、まさか40代で留学をするとは思っていなかったので自分でも非常に驚きました。そして、非常に光栄なことだとも感じました。

　日本で奨学金を得て留学をしようとすると40歳未満が対象のものが多く、1つの目安は40歳になります。しかし、準備中に米国では年齢が問題にならないことを再認識しました。「年齢は数字に過ぎない」という言葉があるように、年齢が理由で不利になることはありませんでした。私が日本の乳腺外科医であったことが、こちらでの研究に役立っている場面もあり、その経験を求められることに感謝しています。

　

　

留学の準備と英語能力の証明

　留学が決まった後、正式な受け入れ許可を得るために必要な事務手続きが続きました。その中で英語能力の証明が求められ、TOEFLやTOEICのスコア、あるいは大学職員とのインタビューが必要でした。私は英語を勉強することを趣味として続けており、中学生の頃からNHKラジオ講座を聴いたり、カンファレンスなど英語に触れる機会を大切にしてきました。そのおかげで、面接も問題なくクリアできたと思います。ただ、自己アピールに不安があった私は、友人から「YouTubeで英語のinterview動画を見てみると良い」とアドバイスを受け、それが非常に役立ちました。日本の文化では謙遜が美徳とされますが、自己アピールの重要性を学んだことは貴重な経験でした。

研究に対する背景とアプローチ

　米国に来てから何度も説明してきたことの1つは、日本では専門医であっても、実際には画像診断に関わることが多いということです。とくに乳がん領域では、マンモグラフィ、超音波、MRIなど、米国では放射線科医が担当する読影を乳腺外科医が行うことが一般的でした。

　現在私は、乳がんの薬物治療だけでなく、診断技術の向上を目指す研究にも携わっています。University of Hawai`i Cancer Centerは、NIH（国立衛生研究所）関連のがんセンターとして、太平洋地域唯一の学術機関であり、ハワイを含むグアムやマーシャル諸島など、異なる文化や歴史を持つ地域をカバーしています。私の研究の一部は、乳がんの薬物治療に関するものですが、診断技術の向上にも力を入れています。実は、ハワイ以外の島嶼地域にはマンモグラフィ装置を管理する体制が整っていないため、どのように診断を円滑に進めるか、AIを活用した読影技術や新たな診断方法の開発にも関わっています。日本での経験を活かして、乳がん診断や治療に関わる研究を進められることは大きな幸運であり、40代後半で臨床医としての経験を積んできたからこそ、期待される役割を果たすことができると感じています。

留学生活の現実

　留学を決めた後、ハワイで生活を始めると、想像以上の挑戦が待ち受けていました。青空と透き通る海、美しい夕陽が日々の風景として広がる一方で、物価の高さやホームレス問題が深刻であることも実感しています。ハワイは楽園のような場所でありながら、現実の厳しさも抱えていることを、生活を通して学びました。また、かつて王国だったハワイという土地の歴史やその光と闇に触れる機会もあり、これらもまた留学生活の一部として貴重な経験となっています。

　

　

　　

　

　

　

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2 海外研修留学便り【米国留学記（高橋 洋子氏）】第2回

1 海外研修留学便り【米国留学記（高橋 洋子氏）】第1回

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

Cox比例ハザード回帰モデルの基本的な考え方　その2

　前回は、生存時間分析における基本的な概念である「ハザード」と「ハザード比」、また「比例ハザード性」の前提について説明しました。今回からは、筆者らが出版した実際の臨床研究論文^1）のリサーチ・クエスチョン（RQ）に沿って、Cox比例ハザード回帰モデルの考え方を解説します。

　われわれは、以下のクリニカル・クエスチョン（CQ）とRQ（PECO）を立案しました。

・CQ：透析導入前腎専門医診療は透析導入後早期の予後を改善するか？
・P（対象）：新規透析導入患者
・E（要因）：透析導入前腎専門医診療あり
・C（対照）：透析導入前腎専門医診療なし
・O（アウトカム）：透析導入後早期（1年以内）の死亡

　このRQの背景を簡単に説明します。筆者は、初期研修以降「都市型」地域中核病院の腎臓内科に長らく勤務しておりました。そこでは腎臓/透析専門医が多く在籍し他科連携も良く、早期からの腎専門医診療は当たり前の環境で育ちました。米国留学直後、医局人事により地方型地域中核病院にいわゆる「ひとり医長」として赴任し、腎臓/透析専門医診療へのアクセス格差を実感しました。このような実体験に基づき、「透析導入前腎専門医診療は透析導入後早期の予後に影響するのでは？」というCQを着想したという訳です。

　それでは、透析導入前腎専門医診療を受けた群と受けなかった群の比較を考えたときに、透析導入後1年以内の早期死亡のハザード（瞬間的なイベント発生率）はどのような変数に影響されるかを考えてみます。まず、透析導入前腎専門医診療を受けたか否か、という変数です。次に考慮すべき変数は時間です。前回説明したとおり、ハザードは時々刻々と変化することが予想されるからです。実際、このRQで設定した透析導入後1年以内の早期死亡のハザードは、透析導入後半年以内という前半で高く、半年以降の後半は低くなることが先行研究で知られています。

そして、透析導入後1年以内の早期死亡のハザードは、透析導入前腎専門医診療の有無という変数と時間という変数の積（かけ算）モデルで規定できる、とします。この関連性を、以下の数式で表します。

h（t|X）＝h₀（t）×exp（b×X）

　もし、透析導入前の腎専門医診療が「あり」ならX＝1、「なし」ならX＝0となります。それぞれの群の変化するハザードは、時間の効果である基準ハザード関数h₀（t）と、透析導入前腎専門医診療の効果であるexp（b×X）の積で決まるということです。データからbという回帰係数を推定することになりますが、これは統計解析ソフトが計算してくれます。

　この数式から、透析導入前腎専門医診療あり群のハザード、腎専門医診療なし群のハザードはそれぞれ以下に示したようになります。

透析導入前腎専門医診療あり群のハザード
h（t|1）＝h₀（t）×exp（b×1）＝h₀（t）×exp（b）

透析導入前腎専門医診療なし群のハザード
h（t|0）＝h₀（t）×exp（b×0）＝h₀（t）

よって透析導入前腎専門医診療あり群となし群のハザード比は
h（t|1）/h（t,0）＝h₀（t）×exp（b）/h₀（t）＝exp（b）

つまり、ハザード比はexp（b）となります。

　ところで、透析導入前腎専門医診療あり群となし群のハザードを示した数式をあらためて眺めてみると、どちらの式にもh₀（t）という時間の関数が含まれています。すなわち、いずれも時間の効果の影響を受けていることがわかります。しかし、ハザード比の数式では時間の関数h₀（t）が分子と分母で相殺されて消えているので、ハザード比は時間の効果の影響を受けていません。したがって、このハザード比の数式からも、ハザード比が時間によらず一定という比例ハザード性の前提が用いられていることがわかります。このように比例ハザード性の前提が用いられた回帰モデルのことを比例ハザードモデルと呼びますが、開発したCox博士の名前を冠して、Cox比例ハザードモデルやCox回帰モデルとも言います。

【 引用文献 】

• 1）Hasegawa T et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:595-602.

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和医科大学臨床疫学研究所 所長・教授
昭和医科大学大学院医学研究科 衛生学・公衆衛生学分野/腎臓内科学分野 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学（現昭和医科大学）医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

Cox比例ハザード回帰モデルの基本的な考え方

　今回からは、生存時間分析における多変量解析について解説します。

　われわれのResearch Question（RQ）のプライマリアウトカムは末期腎不全であり、そのアウトカム指標は末期腎不全の発生率です（連載第40回参照）。仮想データ・セットを使ってExcel関数で末期腎不全の発生率を計算する方法を示しました（第41回参照）。ここで用いた仮想データ・セットには「打ち切り」（連載第37回参照）のデータも含まれています。この「打ち切り」という事象も考慮し、Kaplan-Meier法を用いた生存時間曲線を描き、さらに厳格低たんぱく食遵守群と非遵守群の2群でLog-rank検定を用いて比較するまでのEZR（Eazy R）の操作手順についても解説しました（連載第42回、第43回、第44回参照）。

　発生率やKaplan-Meier曲線は生存時間に関する記述統計です（連載第50回参照）。この項では、アウトカム指標（目的変数）の型が生存時間である場合に適応される多変量解析手法、「Cox比例ハザード回帰モデル」（連載第49回、第50回参照）の基本的な考え方とその実際について述べていきます。まず初めに、生存時間分析において使用される「ハザード」と「ハザード比」、さらに「比例ハザード性」といった生物統計学の重要な概念について説明します。

ハザードとハザード比

　ハザードとは、「ある瞬間におけるイベント発生のリスク」のことであり、「瞬間的なイベント発生率」と言い換えることもできます。

　ハザードは時間とともに変化する（時間依存的）ことがあります。

例：透析導入直後は死亡のリスクが高く（ハザードが高い）、透析導入後ある程度時間が経過するにつれて安定しリスクが下がる（ハザードが低い）が、加齢に伴いリスクが再上昇する（ハザードが高い）、など。

　ハザード比（Hazard ratio：HR）は2つの比較群におけるハザードの比です。HRは、一方の群が他方の群と比較して、どの程度イベント発生のリスクが高いかを相対的に示しています。HRは単に「イベントが発生したかどうか」だけでなく、「いつイベントが発生したか」という「時間」の要素を考慮したリスク指標です。それゆえ、HRは時間経過が重要な生存時間分析において、治療効果やリスク要因の影響を評価する際によく使われ、主に「Cox比例ハザード回帰モデル」を用いて推定されます。

比例ハザード性

　HRを解釈するうえでの重要な前提条件の1つに「比例ハザード性」があります。「比例ハザード性」とは、異なる群間におけるハザードの比が時間によらず一定である、という仮定です。前述したように、ハザード（瞬間的なイベント発生率）自体は観察期間中に経時的に変化し得るものの、HRは観察期間を通じて一定である、ということです。生存時間分析において、「Cox比例ハザード回帰モデル」はこの「比例ハザード性」の仮定のもとにHRを推定します。

　Kaplan-Meier曲線は生存時間分析において、イベントが発生するまでの時間（生存時間）の分布を視覚的に表現するグラフでした（連載第42回参照）。主に、異なる群間の生存率（イベント非発生率）の時間経過に伴う変化を比較する際に用いられます（連載第43回、第44回参照）。

　Kaplan-Meier曲線は「比例ハザード性」の仮定を視覚的に評価する簡便な手段でもあります。それでは、以前に仮想データ・セットからEZRで描画したKaplan-Meier曲線を確認してみましょう（連載第43回、第44回参照）。

　この図のように、2つのKaplan-Meier曲線がおおむね平行に推移し、観察期間の途中で交差したり、曲線間の距離が大きく変化したりしていない場合は、「比例ハザード性」の仮定が成立している可能性が高いとされます。したがって、われわれのRQの生存時間分析の多変量解析手法として、「Cox比例ハザード回帰モデル」を適用することは妥当と考えられます。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和医科大学臨床疫学研究所 所長・教授
昭和医科大学大学院医学研究科 衛生学・公衆衛生学分野/腎臓内科学分野 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学（現昭和医科大学）医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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｜企画・制作｜ケアネット

2025年5月30日～6月3日（現地時間）に開催の世界最大のがん学会、米国臨床腫瘍学会（ASCO 2025）。ここで発表された旬な乳がんのトピックを、がん研有明病院の尾崎 由記範氏がレビューします。

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レポーター紹介

尾崎 由記範 ( おざき ゆきのり ) 氏
がん研究会有明病院　乳腺センター　乳腺内科／先端医療開発科

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

重回帰分析の前提条件・留意点の検証と結果の記述

　前回は、重回帰分析におけるEZR（Eazy R）の操作手順と解析結果の解釈について仮想データ・セットを用いて説明しました。今回は、EZRを用いた重回帰分析の前提条件および留意点の検証方法を解説し、解析結果のまとめを示します。

重回帰分析モデルの前提条件と留意点

　重回帰分析モデルには下記のようないくつかの前提条件（連載第52回参照）や留意点があります。

前提条件
・線形性：目的変数と説明変数に線形性（直線的な関係）があること。
　⇒残差-予測値プロットで確認します。
・残差の正規性：残差（予測値と実測値の差）が正規分布に従うこと。
　⇒Q-Qプロットで確認します。

留意点
・多重共線性：説明変数同士が強く相関していること。多重共線性があると、回帰係数の推定が不安定になる。
　⇒VIF（Variance Inflation Factor）の値で確認します。

　それでは、実際にEZRの下記の操作手順でこれらの前提条件や留意点を検証してみましょう（連載第53回参照）。

仮想データ・セットの取り込み

　仮想データ・セットをダウンロードする

※ダウンロードできない場合は、右クリックして「名前をつけてリンク先を保存」を選択してください。

・「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」

重回帰分析の実行

・「統計解析」→「連続変数の解析」→「線形回帰（単回帰、重回帰）」の順でメニューバーを選択。
・ポップアップウィンドウにて、下図のように目的変数および説明変数を指定し、モデル名（例：「重回帰分析_GFR変化量」）を入力。
・オプションで「基本的診断プロットを表示する」にチェックを入れ、「OK」をクリック。

基本的診断プロットによる前提条件の確認

　「基本的診断プロットを表示する」をチェックすると、4つのプロット（グラフ）が表示されます。ここでは、下記の2つのプロットの出力結果を解説します。

・残差-予測値プロット（Residuals vs.Fitted）

　y軸が残差（実測値－予測値）、x軸が重回帰分析モデルの予測値。残差が0を中心に特定のパターンを持たず、おおむねランダムに分布し、赤い平滑曲線が水平に近ければ、線形性が保たれていると考えられます。

・Q-Qプロット（Q-Q Residuals）

　残差が正規分布に従っていれば、プロット上の点は y＝x の直線上にほぼ沿って並びます。

重回帰分析結果で重回帰分析モデルの前提条件を確認

　EZRの出力ウィンドウには各説明変数のVIFが表示されます（下図）。

・VIF

　いずれの説明変数のVIFも5未満（多重共線性がほとんどない）であることが確認できます。

　以上の検証から、この重回帰分析モデルの前提条件（線形性と残差の正規性）は満たしており、多重共線性の問題もほとんどないと考えられました。

　ここであらためて、GFR変化量（diff_eGFR5）を厳格低たんぱく食の遵守の有無（treat）で層別し、要約してみましょう（下図参照）。

・「統計解析」→「連続変数の解析」→「連続変数の要約」の順でメニューバーを選択。
・開いたポップアップウィンドウの変数（1つ以上選択）は「diff_eGFR5」を指定。
・さらに、層別変数のボタンをクリックし、ポップアップウィンドウの層別変数（1つ選択）で「treat」を指定。
・「OK」をクリックすると、EZRの出力ウィンドウに下に示した解析結果が表示されます。

　それでは、前回の重回帰分析結果の解釈も併せて、解析結果の記述を下記のようにまとめてみました。

・GFR変化量の推定平均値（SD）は、厳格低たんぱく食遵守群と非遵守群で、それぞれ－12.5（4.41）、－16.1（4.49）mL/分/1.73m²であった。
・重回帰分析結果から、GFR変化量には遵守群と非遵守群間で2.03（95％CI：1.61〜2.45）mL/分/1.73m²の差が認められた（連載第53回参照）。
※SD：Standard deviation（標準偏差）、95％CI：95％ confidence interval（95％信頼区間）

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和医科大学臨床疫学研究所 所長・教授
昭和医科大学大学院医学研究科 衛生学・公衆衛生学分野/腎臓内科学分野 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学（現昭和医科大学）医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[レポーター紹介]
矢崎 秀（やざき しゅう）

　こちらでは3月初旬にサマータイムに切り替わり、長い冬が明けました。ニューヨークでは桜も満開を迎え、春の到来を感じています。日本でも、いよいよ新年度の始まりですね。

　このコラムも最終回になりますが、最後に留学後のキャリアについて考えてみたいと思います。

留学後のキャリア、どうやって選択していくか

　留学後のキャリアは、大きく分けて「日本に戻るか海外に残るか」「アカデミアに残るかインダストリーに進むか」という軸で語られることが多いように思います。日本に帰国してアカデミアに就職する方が多い印象ですが、製薬企業などインダストリーに進む方も一定数います。また、帰国せず海外で就職活動を行う方もいます。

　海外での就職はアカデミア・インダストリーを問わず、ポスドク採用よりもさらにハードルが高いのが現実ですが、現地にいるからこそ挑戦できるチャンスでもあります。とくにアメリカでの就職を目指す場合は、永住権がないと不利になることもあるため、早めの準備が必要となるそうです。

　自身のキャリアを振り返ると、初期研修、専門研修、博士課程と、あまり悩むことなく一気に駆け抜けてきました。ポスドク採用のインタビューでも留学後のキャリアについて聞かれるため、漠然とした目標を描いていましたが、留学生活も２年近くが経過し、いよいよ本格的に考える時期にさしかかっています。これまでは（ほぼ）自分のことだけを考えてキャリアを選択してきましたが、年齢を重ね、子供も成長し、家族との時間もより大切にしたい、という思いが強くなってきました。

　さらに、留学期間が長くなるほど、日本で医師研究者としての生活に戻れるかという不安も大きくなります。研究成果を患者さんに直接還元できるアカデミアに魅力を感じる一方、現在は研究に専念しているからこそ、日々の臨床業務や夜間休日の当番をこなしながら研究を継続することの難しさも実感しています。「自分のコアバリューは何か」「残りの人生をかけて何を成し遂げたいのか」といった問いに改めて向き合い、後悔のないキャリアを歩んでいきたいと思います。

留学を考えている先生方へのメッセージ

　海外留学は間違いなく人生を豊かにしてくれます。もちろん、日本にいても素晴らしい研究を行うことはできますし、キャリアの連続性も保てます。今は円安、インフレなど経済的負担も大きく、日本の常識が通じないことも多くありますが、新しい土地で世界中から集まった仲間と共に研究に打ち込む経験は非常に刺激的です。また、家族や友人との海外での思い出は何ものにも代えがたく、日本の良さを再認識する機会にもなります。もし今、迷っている方がいらっしゃいましたら、ぜひ挑戦してみてください。

　

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4 海外研修留学便り【米国留学記（矢崎 秀氏）】第4回

3 海外研修留学便り【米国留学記（矢崎 秀氏）】第3回

2 海外研修留学便り【米国留学記（矢崎 秀氏）】第2回

1 海外研修留学便り【米国留学記（矢崎 秀氏）】第1回

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

重回帰分析の実際

　前回は重回帰分析の考え方を説明しました。今回は実際に仮想データ・セットを用いて、EZR（Eazy R）を使用した重回帰分析の操作手順と結果の解釈について解説します。

仮想データ・セットの取り込み

　仮想データ・セットをダウンロードする

※ダウンロードできない場合は、右クリックして「名前をつけてリンク先を保存」を選択してください。

　まずは以下の手順で仮想データ・セットをEZRに取り込みましょう。

・「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」

重回帰分析の実行

　次に

・「統計解析」→「連続変数の解析」→「線形回帰（単回帰、重回帰）」

　の順にメニューバーを選択すると、ポップアップウィンドウが開きます（下図）。

・モデル名：「重回帰分析_GFR変化量」などと入力します。
・目的変数（1つ選択）：「diff_eGFR5」を選択します。

※「diff_eGFR5」は、われわれのResearch Question（RQ）のセカンダリアウトカム（O）に設定されている、ベースラインから5年後の糸球体濾過量（GFR）変化量（低下速度）（連載第49回参照）。

・説明変数（1つ以上選択）：以下の複数の変数を選択します（連載第46回、第48回、第49回、第52回参照）。

※複数の変数を選択するには、キーボードの「Ctrl」キーを押しながらクリックします。

・検証したい要因（E）：treat（厳格低たんぱく食の遵守の有無）
・交絡因子：age （年齢）、sex（性別）、dm（糖尿病の有無）、sbp（血圧）、eGFR（ベースラインeGFR）、Loge_UP（蛋白尿定量_対数変換）、albumin（血清アルブミン値）、hemoglobin（ヘモグロビン値）

重回帰分析結果の確認

　「OK」をクリックすると、EZRの出力ウィンドウに下に示したコードが表示されます。

・lm(diff_eGFR5~age+albumin+dm+eGFR+hemoglobin+Loge_UP+sbp+sex+treat, da-ta=Dataset)

　このコードの意味は下記のとおりです（連載第52回参照）。

・lm：線形回帰モデル（Linear Model）関数を用いて重回帰分析を実行。
・diff_eGFR5~age+albumin+dm+eGFR+hemoglobin+Loge_UP+sbp+sex+treat：
・左辺の目的変数（diff_eGFR5）を右辺の説明変数（複数の交絡因子＋E）で予測する重回帰モデルの「式」を指定。
・data=Dataset：解析に使用するデータ・セット名（Dataset）。

　重回帰分析の主要な結果である、回帰係数とその統計量は下図のように表示されます。

　ここでは、検証したい要因（E）であるtreat（厳格低たんぱく食の遵守の有無）の解析結果に注目します。

・回帰係数推定値：2.03（以下、数値はすべて有効数字3桁で丸めています）。
・95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）：1.61～2.45
・P値：2.99e－20=2.99×10^-20（連載第51回参照）
※p値は通常、小数点以下3桁までの記載が推奨されます。非常に小さな値の場合、「p＜0.001」と上限を示す形で表記するのが一般的です（連載第51回参照）。

重回帰分析結果の解釈

　この結果の解釈は以下の通りです。

・厳格低たんぱく食遵守群（treat=1）は非遵守群（treat=0）と比較して、「diff_eGFR5」が統計学的有意（p＜0.001）に2.03mL/分/1.73m²高い。

　したがって、

・厳格な低たんぱく食の遵守は、種々の交絡因子を調整したうえでもGFR低下速度を抑制する可能性を示唆する。

　という解釈になります。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和医科大学臨床疫学研究所 所長・教授
昭和医科大学大学院医学研究科 衛生学・公衆衛生学分野/腎臓内科学分野 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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