カテゴリー: SERIES

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

交絡因子とは

　前回お示しした統計解析ソフトEZR（Eazy R）の生存時間曲線の解析結果では、われわれの帰無仮説（下記）は棄却されませんでした（連載第44回参照）。

「低たんぱく食厳格遵守と低たんぱく食非厳格遵守で、末期腎不全の発症率に差がない」

　したがって、生存時間の記述統計解析の結果からは、「末期腎不全の発症率に、低たんぱく食厳格遵守と低たんぱく食非厳格遵守で差があるとは言えない」ということになります。そこで今回は、われわれのResearch Question（RQ）のE（要因）「低たんぱく食厳格遵守」とO（アウトカム）である「末期腎不全」や「糸球体濾過量（GFR）低下速度」との関連を歪める可能性のある交絡因子について解説します。

　まずは、交絡因子の3条件を示します（図）。

図

　交絡因子は、E（要因）とC（対照）との「理想的な」比較を歪める因子、と言い換えることもできます。それでは、われわれのRQで具体的に交絡因子の候補について考えてみましょう。

　たとえば、糖尿病合併の有無はどうでしょうか。糖尿病の合併はOの「末期腎不全発症」リスクを増加させる明らかな予後因子です（条件1）。条件2は要因群（E）と対照群（C）で分布が違う因子、とも言えます。これまでの先行研究レビューで、糖尿病性腎疾患は非糖尿病性腎疾患と比較して低たんぱく食事療法の効果が低いことが示されています（連載第5回参照）。それゆえ、糖尿病合併例では厳格な低たんぱく食事療法の指示を受けている（もしくは遵守できている）割合が低い可能性があり、条件2に該当しそうです。また、「低たんぱく食厳格遵守」した結果として糖尿病となり、「末期腎不全発症」に至るという因果関係は成立しないと思われ、条件3にも合致します。

　年齢はいかがでしょうか。年齢はわれわれのOでも重要な予後因子でしょう（条件1）。高齢CKD患者では、厳しいたんぱく質制限による低栄養などの懸念が診療ガイドラインで示されていることもあり（連載第5回参照）、要因群（E）と対照群（C）で年齢の分布には差がありそうです（条件2）。年齢はわれわれのRQでの中間変数にはあたらないでしょう（条件3）。

　性別は年齢と同様に基本的かつ重要な患者背景の違いとして、条件2に該当するか不明であっても交絡因子として慣習的に扱うことが一般的です。われわれのRQでも男性は女性と比較してOのリスク因子であることは先行研究からも自明であり、少なくとも条件1には合致しますし、中間因子ではないことは明らかです（条件3）。

　蛋白尿の程度や栄養状態・慢性炎症の代替指標としてよく用いられる血清アルブミン値はどうでしょうか。高度な蛋白尿や低い血清アルブミン値はわれわれのOの強い予後悪化因子です（条件1）。高度な蛋白尿や低い血清アルブミン値を呈する症例には、厳格な低たんぱく食事療法を導入しづらいかもしれず、蛋白尿の程度や血清アルブミン値にも要因群（E）と対照群（C）で分布の違いがありそうです（条件2）。蛋白尿の程度や血清アルブミン値は、われわれのRQのEである「厳格な低たんぱく食事療法遵守（vs.非遵守）」とOである「末期腎不全」や「糸球体濾過量（GFR）低下速度」の中間変数である可能性は完全には否めません。しかし、重要かつ強力なベースラインの予後因子であることを考慮し外せない交絡因子としました。

　同様にこれまでの先行研究の知見や医学的観点から、下記の要因を、われわれのRQの交絡因子として挙げ、データを収集することとしました。

年齢、性別、糖尿病の有無、血圧、eGFR、蛋白尿定量、血清アルブミン値、ヘモグロビン値

　次回は収集したこれらの患者背景データを用いて、EZRで記述統計解析を行い、論文の表1の作成方法について解説します。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

[レポーター紹介 ]
寺田 満雄（てらだ みつお）

ラボでの分業、実際どうやっている？

　よく海外のラボは分業がしっかりされているという話を渡米前に聞いていましたが、実際そのように感じることも多く、その点を中心に実際の研究環境についてお伝えします。Hassane Labは、ポスドクが私を含めて3人、PhD studentが2人、Technicianが2人、バイオインフォマティシャンが1人、あとは実験の方針などを相談できる上司が2人とPIで構成されています。

　日々、たくさんの臨床試験の検体がラボに運ばれてきますが、それらの処理は基本的にTechnicianが担当しています。腫瘍や生検や手術検体を処理して、scRNA-seqのライブラリー作成までもTechnicianの仕事になっています。これらの行程は非常に時間がかかりますが、ある意味では単純作業なので、Researcherは極力実験などに集中するように、との方針です。

　Researcherは1人が2つほどのプロジェクトを掛け持ちしています。研究の進捗は毎週月曜日にあるResearch meetingで進捗報告をしながら方針を決めていきます（毎週、この準備が非常に大変なのですが…）。基本的には1人で実験をしますが、大きな実験をするときにはラボ中のメンバーが協力して行います。日本でPhD studentだった頃も、実験は1人でやることが多かったこともあり、つい全部1人でやってしまいそうになるのですが、「Mitsuoは人の手伝いはするけど、誰かに手伝いをお願いするのが苦手だから、ちゃんと必要な時は言って」と言われたり…ですが、それぐらいには、お互いの協力体制があるのだと思います。むしろ1人ですべてやることでミスが増える、という認識のようです。

　もう1つ効率化されていると感じたのが、データの管理です。実験データや実験のプロトコル、臨床試験のデータベースなどはすべてクラウド管理をしており、過去データも含め、誰でも確認できるようになっています。またSlackも有効活用されていて、ミーティング以外での情報共有はほぼすべてSlack上で行われています。個人的にはミーティングを重ねるよりも、こちらの方が全体を把握しやすくて好みです（英語が堪能でない私には文章の方が言いたいことも言いやすいし、理解もしやすい）。

大切なのは、“1人で抱え込まずにプロジェクトを進める姿勢”

　ラボ内には、scRNA-seqやVISIUM用の機器は揃っていますが、それ以外はどこにでもあるような最低限の機材のみで、ラボのスペース自体は意外と広くありません。施設として特徴的なことは、共通機器が非常に充実していることです。UPMC Hillman Cancer CenterはUniversity of Pittsburghの医療群の１施設です。なかでも免疫学の研究には力をいれており、免疫学だけで1つの研究棟があるぐらいです。実験を行う過程で、さまざまな実験手法や解析手法を用いることになりますが、困った時には共通機器を管理している部門で、機器の使用方法から解析の方法を相談することができます。また、たとえば多重免疫染色を行う際には、染色の条件検討など非常に時間がかかることも多いですが、サンプルと抗体を渡すことで一括して条件検討から染色までを担ってくれる部門もあります。これは非常に助かります。

　このように、ラボ内だけでなく、大学内でも効率的な分業がされていると言えます。自施設内だけでなく、NIHなどの他施設との共同研究も積極的に行っており、1人で抱え込まずに、内へも外へも借りられる手は借りてプロジェクトを進める姿勢が大切だと痛感します。実際問題、やりたいことに集中できる環境というのは、残念ながら日本ではあまり多くはないように思いますので、一番ギャップを感じる部分でもあります。

　　

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バックナンバー

第1回：	乳腺外科医の自分がメラノーマのTRに強い研究室へ留学を決めた理由
第2回：	ほぼ全例で網羅的解析を実施、日本との違いを感じる研究環境
第3回：	ラボでの分業、実際どうやっている？

｜企画・制作｜ケアネット

2024年5月31日～6月4日（現地時間）に開催された世界最大のがん学会、米国臨床腫瘍学会（ASCO2024）。ここで発表された旬な乳がんのトピックを、がん研有明病院の尾崎 由記範氏がレビュー。

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レポーター紹介

尾崎 由記範 ( おざき ゆきのり ) 氏
がん研究会有明病院　乳腺センター　乳腺内科／先端医療開発科

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

2群の生存時間曲線を比較する

　今回は、無料の統計解析ソフトであるEZR（Eazy R）を用いて前回作成したKaplan-Meier曲線と統計解析（Log-rank検定）結果の出力を確認して解説します。

　まず、Kaplan-Meier曲線（図1）ですが、低たんぱく食厳格遵守群（Treat=1）は赤線で、低たんぱく食非厳格遵守群（Treat=0）は黒線で表示されています。

図1

　デフォルトのオプション設定で指定されているとおり（連載第43回参照）、「打ち切り」は「ヒゲ」で表され（連載第42回参照）、また各時点での観察対象となるat risk集団（連載第35回参照）のサンプル数が”Number at risk”として示されています。

　生存時間解析の結果の要約とLog-rank検定の結果は、EZRのRコマンダー出力ウィンドウの最後に表示されています（図2）。

図2

　低たんぱく食厳格遵守群（Treat=1）、低たんぱく食非厳格遵守群（Treat=0）のサンプル数はそれぞれ212例、426例で、右端に表されているのが両群間の生存時間曲線の比較検定（Log-rank検定）のp値です。生存期間中央値と95％信頼区間はそれぞれNA（not available）と表示されています。生存期間中央値は、Kaplan-Meier曲線で生存率（イベント非発生率）が50％となる値（期間）です。Kaplan-Meier曲線（図1）をみてわかるように、両群とも観察期間終了時（5年）に50％以上の対象が生存（イベント非発生）しているので、生存時間中央値およびその95％信頼区間は求めることができません。

　それでは、ここで簡単に統計学的仮説検定とp値の考え方について解説します。

　統計学的仮説検定は論理学の背理法に基づいて進めて行きます。ここでのわれわれの仮説、「低たんぱく食厳格遵守と低たんぱく食非厳格遵守で、末期腎不全の発症率に差がある」を検証する場合、次のように考えます。

　まず、検証したい仮説の否定を考え、「低たんぱく食厳格遵守と低たんぱく食非厳格遵守で、末期腎不全の発症率に差がない」、とします。これを帰無仮説（差なし仮説）と言います。

　p値のpはprobabilityのpでまさに確率であり、0から1の値をとります。p値とは、帰無仮説が正しいと仮定したときに、実際に標本から得られたデータ以上に帰無仮説から離れたデータが得られる確率を表した値、のことです。p値が非常に小さな場合、帰無仮説が誤っている（帰無仮説を棄却）とし、統計学的有意差がある、と判断します。統計学的に有意であると判断する基準を有意水準と言いますが、一般的には0.05（5％）に設定されます。これは5％未満の誤りであれば許容できる、という一般的な感覚から慣習で決められた数値です。

　統計学的仮説検定の手法は扱うデータ（変数）の型によって異なります。ここで扱う生存時間、生存時間曲線の比較では一般的にLog-rank検定が用いられることが多いです。

　さて、低たんぱく食厳格遵守群（Treat=1）と低たんぱく食非厳格遵守群（Treat=0）の生存時間曲線の比較検定（Log-rank検定）のp値は0.0657と有意水準0.05を上回っていました。したがって、「低たんぱく食厳格遵守と低たんぱく食非厳格遵守で、末期腎不全の発症率に差がない」という帰無仮説は棄却できません。さらに言うと、統計学的に有意差はないものの、生存時間曲線の見た目からは低たんぱく食厳格遵守群（Treat=1）より低たんぱく食非厳格遵守群（Treat=0）の方が予後が良さそうにも見えます。

　生存時間曲線の比較検定（Log-rank検定）の結果からは、われわれの仮説に沿った解析結果が得られませんでした。ここで研究は終了（継続断念）でしょうか。次回からは、観察研究においてExposure（曝露要因）とOutcome（アウトカム）の関連や因果関係を歪める「交絡（因子）」について解説します。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[レポーター紹介 ]
寺田 満雄（てらだ みつお）

ほぼ全例で網羅的解析を実施、日本との違いを感じる研究環境

　私の所属している研究室は、臨床試験のTranslational research（TR）を得意としています。PIのHassane先生は皮膚科の臨床医でもあり、自施設を中心に行っている医師主導治験の検体をそのまま自分のラボで処理・解析するスタイルが確立されています。毎日のように臨床試験に参加している患者さんからの検体がラボに届きます。検体は血液サンプル、生検や手術の腫瘍検体、便検体が主です。とくに腫瘍検体に関しては、ほぼ全例をシングルセルRNAシークエンス（scRNA-seqもしくはCITE-seq）の解析に回し、網羅的な解析を行っています。また、同時に腫瘍のFFPEサンプルも保存し、多重免疫染色やVISIUM（空間的遺伝子発現解析）も行うことで、空間的な腫瘍環境の解析を網羅的に行っています。

　これらの網羅的解析は、もちろんかなり高額ではありますが、非常に多くの情報量を研究者に与えてくれます。日本では慎重に適応を検討していた高額な解析を、息をするように行う日々に感覚が麻痺しそうです。もちろんTR含め、研究では仮説をもとに計画を立てることが大切であることは言うまでもないことですが、極端な話、今の世界のレベルでは、網羅的な解析を行えば解決してしまうような仮説は「仮説を立てる」の内に入らないのかもしれないな…と感じています。アイデア勝負でこれに太刀打ちし続けることは容易ではありませんので、今は良い経験をさせてもらっていると感じると同時に、危機感を覚えているのも正直な気持ちです。

現在取り組んでいるプロジェクトは

　私自身が担当しているプロジェクトは現在2つです。それぞれ具体的な内容に言及することはできませんが、1つは当研究室でPublishした研究を深掘りするマウス実験が中心のプロジェクト、もう1つは、メラノーマに対して行われた術前化学療法CMP-001（TLR9アゴニスト）＋抗PD-1抗体併用療法の作用メカニズムを解明するプロジェクトです。

　前者は、ターゲットとしている遺伝子が明確にあり、その遺伝子のノックアウトマウスおよびコンディショナルノックアウトマウスモデルを用いて研究を行っています。後者は、前述した網羅的な解析からでてきた仮説を検証するプロジェクトです。よく考えれば当たり前のことではありますが、論文が世に出るタイミングでは、それをもとにした「次の研究」はすでに始まっています。もちろんこれらを形にすることは容易ではなく、タフな仕事ではあるのですが、いかに自分たちだけが抱えているオリジナリティのある研究テーマを先行して進めていくかが大切であることを実感します。

　　

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第1回：	乳腺外科医の自分がメラノーマのTRに強い研究室へ留学を決めた理由
第2回：	ほぼ全例で網羅的解析を実施、日本との違いを感じる研究環境

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

仮想データ・セットを用いてKaplan-Meier曲線を描いてみる

　前々回は簡単なエクセル関数を使って仮想データ・セットから発生率を計算し、前回は手計算によるKaplan-Meier曲線の描き方を説明しました。今回は、いよいよ仮想データ・セットを用いて実際にKaplan-Meier曲線を描いてみます。

　今後、実際の統計解析手法については無料の統計解析ソフトであるEZR（Eazy R）の操作手順を交えて解説していきます。まずはEZRの概要とそのインストール方法について簡単に説明します。

　EZRは自治医科大学附属さいたま医療センター血液科の神田 善伸先生が無料統計解析ソフトRに基づいて開発されました。RはR言語というプログラミング言語（スクリプト）を入力しないと動かせないというのが、統計解析初心者にとって最大の障壁になっています。しかし、EZRではマウスなどのポインティングデバイス操作だけで基本的な統計解析を行うことができるgraphic user interfaceを採用しており、ユーザーフレンドリーな統計解析ソフトです。EZRのダウンロードとインストールについては、自治医科大学附属さいたま医療センター血液科のホームページにアクセスし、説明のとおりに行ってください。

　それでは、早速仮想データ・セットからEZRを用いてKaplan-Meier曲線を描いてみましょう。

　仮想データ・セットをダウンロードする

　まずは、Kaplan-Meier曲線の描出に必要なデータを整理し準備します。必要となるデータは以下の3つになります。

・比較する群のデータ
・イベント（アウトカム発生）か打ち切りのデータ
・生存時間（観察期間）のデータ

　これらは、下記に示した仮想データ・セットのB、C、D列にそれぞれ相当します（連載第41回参照）。

・A列：ID
・B列：Treat（1；低たんぱく食厳格遵守群、0；低たんぱく食非厳格遵守群）
・C列：Censor（1；アウトカム発生、0；打ち切り）
・D列：Year（at riskな観察期間）

　次に、インストールしたEZRを起動し、以下の手順で仮想データ・セットを取り込みましょう。

「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」

　仮想データ・セットがインポートできたことを確認したら、下記の手順でKaplan-Meier曲線を作成します。

「統計解析」→「生存時間の解析」→「生存曲線の記述と群間の比較（Logrank検定）」を選択。

　すると、下記のウィンドウが開きますので、以下のとおりにそれぞれ変数を選択します。

・観察期間の変数 ⇒ Year
・イベント（1）、打ち切り（0）の変数 ⇒ Censor
・群別する変数を選択 ⇒ Treat

　その他はとりあえずデフォルト設定のままで結構です。

　変数選択と設定が完了したら、「OK」ボタンをクリックしましょう。

　図のようなKaplan-Meier曲線が描けたでしょうか。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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寺田 満雄（てらだ みつお）

乳腺外科医の自分がメラノーマのTRに強い研究室へ留学を決めた理由

　私は現在、2023年よりUPMC （University of Pittsburgh Medical Center）Hillman Cancer CenterのHassane M. Zarour 教授の研究室でポスドク生活を送っています。少しでもお役に立てるよう、できるだけ赤裸々に綴りたいと思います。

　留学前、大学院への進学と同時に名古屋大学の西川研に在籍して腫瘍免疫の研究をしていました。元々は臨床研究がやりたかったため、大学院で基礎研究をやることになった時は、正直、複雑な気持ちもありました。しかし、そこでは免疫学の基本から、臨床検体を用いたTranslational Research （TR）まで多くを学ぶ機会があり、TRに興味を持つことになった大きなきっかけでした。

　

　いつか留学してみたい、とは考えていて（動機に中身がなくてお恥ずかしいですが）、博士課程が終わり、このタイミングを逃したら難しいかな…と少し諦めていた時、西川教授から今の留学先への打診をいただきました。メラノーマのTRに力をいれている研究室です。ポスドクの引き継ぎを探しているとのことで、非常に魅力的なお誘いでした。乳腺外科医である私としては、乳がんの研究をしたいという気持ちがなかったと言えば嘘になりますが、またとないチャンスに、迷いなくお願いしました。これが2023年3月上旬の出来事で、その時「ボスが来週のJSMOで来日するから、会ってみる？」とお誘いをいただきましたが、当直業務のため断念。その後、3月下旬に留学先のボスとの初Webミーティングを経て正式に決まりました。「Yoshi（西川教授）のラボならWelcome」という感じで、少し話をして受け入れの許可をいただき、一瞬で自分の人生が大きく動いた感覚がしました。”上”は”上”で繋がっている…ということを改めて感じた瞬間でもあります。

　実は、それまでもいくつか留学先の打診をいただいたりしていたのですが、種々の理由でご縁がありませんでした。時に、自分で直接ラボにCVを送って連絡をしてみたこともありました。返事があることもあれば、たいてい返事はありません。有名なラボには、頻繁にそのようなメールが来るようです。身も蓋もない話ですが、ちゃんとしたポストで留学するために大事なのは、タイミングとコネだと思います。ポストや予算的にも先方にとって都合がいいタイミングはそう多くはないのだろうと思います。

留学準備の“ライフハック”

　前任者が8月末で退職予定だったため、研究の引き継ぎ期間も含めて約4ヵ月で渡米の準備をする必要があり、本当に大変でした。留学準備ライフハックについては、書き出せばいくらでも記事は書くことができそうですが、ここではかいつまんで紹介します。

J-1 VISA：DS-2019という受け入れ施設から発行される書類がボトルネックになります。これがないとVISAの申請はできません。催促メール – 相手の言い訳メール – ボスをCCに含めて催促メールを繰り返し、最終的にギリギリでボスが事務に怒って、その後一瞬で発行されました。ボスをCCに入れる、がライフハック。最終的にVISAは、渡米の2週間前に揃いました。

アメリカでの住居と車：ピッツバーグに日本人が多く住むアパートがあり、そこの方に紹介いただき日本にいる間に住居と車は契約して渡米しました。電気の契約では、アメリカ名物たらい回し無限ループにハマり、キレそうになったこともありましたが、なんとか契約。

日本の住居：持ち家だったため、留学中にローンも払う財政的余裕はなく、定期借家で貸し出すことに（定期借家は相場よりも安く貸さなくてはならないのですが、背に腹はかえられぬということで…）。

　そのほか、業務引き継ぎ、大学指定の英語資格試験、家財道具処分・実家への輸送、アメリカでの送金方法、保険、携帯電話、インターネット、予防接種、転出届、郵便転送届、各種連絡先変更…etc. あっという間に準備期間の4ヵ月は過ぎ、家族5人（妻、7歳、5歳、2歳）でスーツケース＋プラスチックコンテナ 計6個とともにピッツバーグへ向かいました。

　　

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第1回：	乳腺外科医の自分がメラノーマのTRに強い研究室へ留学を決めた理由
第2回：	ほぼ全例で網羅的解析を実施、日本との違いを感じる研究環境

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

生存時間と生存時間曲線

　はじめに生存時間とは何かについて説明します。臨床研究におけるアウトカム指標として、生存時間は最も重要なものの1つです。悪性腫瘍だけでなく臓器不全にいたるすべての疾患は、最終的には死亡という転帰を迎えます。多くの場合、死亡というアウトカム（イベント）が発生するまでの時間の長さがどの程度であるか、が最も重要となります。なお、生存時間とは死亡にいたるまでの時間だけでなく、あるイベント発生までの時間を示すこともあります。

　臨床研究においてはKaplan-Meier法による生存率の計算が行われることが一般的です。ここでは、Kaplan-Meier曲線の描き方について具体的に解説します。Kaplan-Meier法では、新たにイベントが発生するごとに生存率が繰り返し再計算されます。これまで説明してきた「打ち切り」という事象も考慮しながら（連載第37回、第41回参照）、逆にある時点までイベントを発生しない確率を考えてみるのです。別の言い方をすれば、ある時点までイベントを発生しない確率を生存割合として、グラフに表示していくことを考えていきます。

　図に示したように、たとえば10人の患者の生存割合を12ヵ月にわたって観察した場合を考えてみます。

　1ヵ月目までは全員生存していたとすると、生存割合は1（100％）となり、Kaplan-Meier曲線は下がりません。

　1ヵ月目に1人死亡したとします。10人中9人が生存しているので、1ヵ月目の生存割合は、9/10＝0.90（90％）となり、グラフに示すと図に示したようになります。

　3ヵ月目にもう1人死亡したとします。1ヵ月目までに生存割合が9/10＝0.90に下がっています。3ヵ月目の時点では9人中8人が生存しているので、この時点での生存割合は、9/10×8/9＝0.80（80％）となりグラフにすると図に示したとおりです。

　次に、5ヵ月目に1人「打ち切り」になったとします。この時点で残っている人数は8人ですが、この時点では誰も死亡していないので5ヵ月目の生存割合は、3ヵ月目と変わらず0.80（80％）となり、Kaplan-Meier曲線も下がりません。「打ち切り」があったことを示す「しるし」として、Kaplan-Meier曲線上に小さな縦棒を表示することが慣例とされており、一般的にこれを「ヒゲ」と呼びます。

　6ヵ月目、7ヵ月目にもそれぞれ1人ずつ「打ち切り」があったとします。6ヵ月目まで残っている人数は7人、7ヵ月目まで残っている人数は6人ですが、3ヵ月目以降は誰も死亡していないので6ヵ月目、7ヵ月目の生存割合は5ヵ月目までと変わらず0.80（80％）となり、Kaplan-Meier曲線も下がりません。

　9ヵ月目に1人死亡したとすると、この時点では5人中4人が生存していることになりますので、7ヵ月目までの生存割合0.80に4/5をかけて、9ヵ月目の生存割合は0.64（64％）となります。

　11ヵ月目には更に1人死亡したとします。この時点では4人中3人が生存していることになりますので、9ヵ月目までの生存割合0.64（64％）に3/4をかけて、11ヵ月目の生存割合は0.48（48％）となります。

　ここまでお示ししたように、イベントが発生するたびに、その時点までに残っていた人数を分母にして、生存割合の低下を計算することにより、「打ち切り」を考慮した解析を行うことができるのです。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学臨床疫学研究所 所長・教授
昭和大学医学部衛生学・公衆衛生学講座/内科学講座腎臓内科学部門 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[ レポーター紹介 ]
山内 英子（やまうち ひでこ）

1987年　順天堂大学医学部卒業
1987年　聖路加国際病院外科レジデント
1993年　聖路加国際病院外科医員
1994年　Dana-Farberがん研究所研究助手
1996年　Georgetwon大学Lombardiがんセンター研究フェロー/助手
2001年　Hawaii大学外科レジデント
2004年　Hawaii大学外科チーフレジデント
2005年　Hawaii大学外科集中治療学臨床フェロー
2007年　Moffittがんセンター/South Florida大学臨床フェロー
2009年　聖路加国際病院乳腺外科医長
2010年　聖路加国際病院乳腺外科部長、ブレストセンター長
2017年　聖路加国際病院副院長
2021年　聖路加国際病院理事
2023年　国立がん研究センター理事
　　　　 Hawaii大学がんセンター教授/Hawaiiクイーンズメディカルセンター乳腺外科医

聖路加国際病院などでのキャリアを経て、2023年より以前留学していたハワイ大学に再び拠点を移した山内 英子先生に、これまでのご自身の経歴や現在携わっている研究・現地での診療について前後編でレポートいただきます。後編ではハワイでの外科手術の状況や医師の働き方について伺いました。

　

後編：ハワイでの乳がん手術の状況・医師の働き方

　

　前編はこちら

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