投稿者: carenet投稿者

提供元：CareNet.com

レポーター：下村 昭彦氏
（国立国際医療研究センター　がん総合診療センター　乳腺・腫瘍内科/臨床ゲノム科）

　2021年6月4日から8日まで5日間にわたり、2021 ASCO Annual Meetingが昨年と同じく完全バーチャルで実施された。昨年はプレナリーセッションのQAのみがライブ配信され、他の演題は口演を含め開会と同時にオンデマンドで見ることができたが、今年は口演の録画＋リアルタイムQAが実施された。参加された方は実感されていると思うが、米国の日中はほぼ日本の深夜〜明け方である。日本からリアルタイムで参加するのに骨が折れるのは言うまでもない。

　2021年のテーマは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”であった。COVID-19は世界中の日常を変えてしまったが、図らずも人種や地域によって受けられる治療に差があることを明らかにしてしまった。がん領域においても公平な治療は非常に重要な概念である（公平でないからこそテーマとなっている、ともいえる）。

　さて、乳がん領域ではプレナリーで日常臨床を変える結果が発表され、Local/Regional/Adjuvantで重要な演題が多く発表された。その一方で、Metastaticでは目玉となる発表は少なかったように思う。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Local/Adjuvantから3演題、Metastaticから1演題を紹介する。

生殖細胞系列BRCA1/2 遺伝子変異陽性のHER2陰性再発高リスク早期乳がんに対する周術期化学療法後の術後オラパリブ療法の二重盲検化比較第Ⅲ相試験（OlympiA試験, LBA1）

　生殖細胞系列BRCA1/2 遺伝子変異陽性（gBRCAmt）のHER2陰性転移乳がんに対しては、OlympiAD試験でオラパリブの主治医選択治療（化学療法）に対する無増悪生存期間（PFS）における優越性が示され、現在実臨床でも使用されている（Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.）。オラパリブはPARP阻害薬であり、gBRCAmtの乳がん患者では合成致死と呼ばれる機序でがん細胞の細胞死を誘導する。

　OlympiA試験ではgBRCAmtを持つHER2陰性再発高リスク乳がん（術前化学療法を受けた患者では、トリプルネガティブ乳がん［TNBC］でnon-pCR、HR+でnon-pCRかつCPS-EG≧3、術後化学療法を受けた患者では、TNBCでpT2以上またはpN1以上、HR+でN≧4個）を、オラパリブ300mg 2回/日 内服1年間とプラセボに割り付けた。1,836例が登録され、オラパリブ921例、プラセボ915例に割り付けられた。遺伝子変異はBRCA1 が70％強であり、ホルモン受容体は陽性が20％弱であった。主要評価項目の無浸潤疾患生存（iDFS）において、3年で85.9％ vs.77.1％（ハザード比[HR]：0.58、95％CI：0.41～0.82、p＜0.0001）と10％近い差をつけてオラパリブ群で良好であった。副次評価項目の遠隔無病生存（DDFS）においても、3年で87.5％ vs.80.4％（HR：0.57、95％CI：0.39～0.83、p＜0.0001）であり、iDFSと同様の傾向であった（DDFSとOSの評価ではαが再利用されている）。3年全生存（OS）では92.0％ vs.88.3％（HR：0.68、95％CI：0.44～1.05、p＝0.024）（有意水準はp＜0.01）と統計学的有意差こそ示されなかったものの、オラパリブ群で良好な傾向であった。患者がリスク低減手術を受けたかどうかにもよるが、オラパリブがHBOC関連の他がんの発症を抑えていることが、OSで良好な傾向を認めた理由かもしれない。

　毒性については悪心、倦怠感、貧血が主なものであり、Grade3の貧血には注意が必要なものの、これまでに示されている有害事象と同様で、いずれも管理可能なものである。PARP阻害薬を早期がんに使用する際の懸念点としてMDS/AMLならびに2次がんの発症があるが、発表時点ではオラパリブでそれぞれ0.2％、2.2％、プラセボで0.3％、3.5％であり、とくにオラパリブ群での増加は認めなかった。ただし、こちらについてはより長期のフォローを経たデータを見て再度検討が必要であろう。またEORTC QLQ-C30を用いたQOL評価が実施されており、オラパリブ群とプラセボ群でQOLのスコアの差は認められなかった。

　本試験は今年のASCOの発表の中で間違いなく日常臨床を変える結果の1つであった。承認されるとBRCA1/2の遺伝学的検査の頻度が今以上に増えることが予想される。患者本人に対するリスク低減手術はもちろん、治療適応の判断を目的とした検査の結果として、未発症保因者が増えてくると考えられる。未発症保因者に対するサーベイランスや化学予防、リスク低減手術の体制や保険の整備がより重要となってくるであろう。

gBRCAmt HER2陰性乳がんを対象としたtalazoparib術前薬物療法のphase Ⅱ試験（NEOTALA試験）

　HBOC関連の話題をもうひとつ取り上げる。talazoparibはgBRCAmt転移乳がんに対して有効性の示されているもうひとつのPARP阻害薬である（本邦未承認）。NEOTALA試験はgBRCAmt HER2陰性早期乳がんを対象として、talazoparib 1mg/日を24週間術前薬物として内服する単アームのphase Ⅱ試験である。病理学的完全奏効（pCR）率を主要評価項目とし、pCRは浸潤がんの遺残がないものと定義された。当初112例を予定症例数としていたが、進捗が悪かったため60例に修正された。最終的に61例が解析対象となり、78.7％がBRCA1を、21.3％がBRCA2 を有していた。talazoparibを80％以上内服し、手術を受けてpCRの評価が可能であった症例がevaluable populationとされ、48例（78.7％）が該当した。evaluable populationにおけるpCR率は45.8％であり、通常の術前化学療法に匹敵するpCRが得られた。

　90％以上が20週以上talazoparibを内服できていた。有害事象は倦怠感、悪心、脱毛、貧血、頭痛が主なものであるが、Grade3の貧血を39.3％で認めており注意が必要である。

　あくまでphase Ⅱの結果が得られた段階であるが、今後はgBRCAmtにおいてはPARP阻害薬による術前薬物療法の開発が期待される。

70遺伝子シグネチャで超ローリスクであった症例の予後（MINDACT試験）

　早期乳がんでは術後薬物療法の適応が問題となる。とくにホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんではホルモン療法感受性の高い集団と化学療法感受性の高い集団が存在し、化学療法の適応を検討する試験が多数行われている。早期乳がんにおいてmRNAを測定し遺伝子シグネチャによる予後予測ならびに治療効果予測が研究されている。MINDACT試験もその1つであり、臨床的なリスク層別と腫瘍の70遺伝子によるgenomic riskによる層別化を実施し、臨床的あるいはgenomicのどちらかでハイリスクとなった症例を術後化学療法あり・なしにランダム化し、化学療法の上乗せを検証する臨床試験である。

　この発表では70遺伝子シグネチャでハイリスク、ローリスク、超ローリスクと分類された症例の予後を比較した。8.7年の観察期間中央値で、8年生存率はハイリスクで89.2％、ローリスクで94.5％、超ローリスクで97.0％であった。超ローリスクとローリスクの比較ではHR 0.65（95％CI：0.45～0.94）と、ローリスクと比較しても超ローリスクは非常に良い予後を有していた。8年乳がん特異的生存は超ローリスクで99.6％（ローリスクでは98.2％）であり、きわめて良好であった。超ローリスクであった症例の特徴として、50歳以上、リンパ節転移陰性、腫瘍径2cm以下、グレード1 or 2、ホルモン受容体陽性HER2陰性のサブタイプなどが挙げられた。16％は一切の術後治療を受けていなかった。

　遺伝子シグネチャで超ローリスクであった場合に臨床的リスクがどのように影響するかについても検討され、遠隔転移については2.6％程度、乳がん特異的生存には差を認めなかった。超ローリスクで術後無治療の場合の8年無遠隔転移生存は97.8％、ホルモン療法のみでも97.4％であった。文字通り、超ローリスクは非常に良好な予後を持っており、再発のリスクはきわめて低いといえる。超ローリスクでは術後ホルモン療法すら不要である可能性があり、less toxicな治療開発（というよりも治療省略）が進む領域といえよう。

術前化学療法でpCRが得られなかったトリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術後プラチナ製剤とカペシタビンの比較第III相試験（EA1101試験）

　近年、術前化学療法の治療効果（pCRかnon-pCRか）によって術後治療を変更するレスポンスガイド治療が広く実施されるようになっている。HER2陰性乳がんではCREATE-X試験で、non-pCRの場合にカペシタビン1,250mg/m² 2週投与1週休薬6～8コースが、無治療と比較してDFS、OSを改善し、とくにTNBCにおいて良好な傾向であったことが示されており（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）、HER2陽性においてもnon-pCRの場合に術後治療をT-DM1に変更することが、DFS、OSを改善することが示されている（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628.）。

　本試験はTNBCで有望とされているプラチナ製剤のnon-pCRにおける有効性を検証した試験である。PAM50を用いたTNBCのサブタイピング（basalとnon-basal）も実施されている。プラチナ製剤（CBDCA AUC 6またはCDDP 75mg/m²）4サイクルと、カペシタビン1,000mg/m²  2週投与1週休薬（米国で通常使用されている用量）6サイクルに1：1に割り付けられた。当初は無治療群が設定されていたが、CREATE-Xの結果を受けて2群比較とされた。主要評価項目はiDFSで、プラチナ製剤のカペシタビンに対する非劣性が証明された場合に優越性を検証するハイブリッドデザインが（なぜか）採用された。5回目の中間解析でプラチナ製剤とカペシタビンのHRは1.09であり、非劣性が示されないと判断され、効果安全性委員会に中止が勧告され試験中止となった。中止時点で308例が登録され、78％がbasalタイプであった。

　主要評価項目の3年iDFSにおいて、プラチナ群の42％に対しカペシタビン群は49％（HR：1.06、95％CI：0.62～1.81）であり、プラチナ群のカペシタビン群に対する非劣性は示されなかった。basalとnon-basalの比較では3年iDFSは45.8％ vs.55.5％（HR：1.71、95％CI：1.10～.67）であり、non-basal群で有意に良好であった。また、non-basal群では、よりカペシタビンで良好な傾向を認めた。無再発生存やOSは両群間での差を認めなかった。有害事象はプラチナ群で貧血や白血球減少が多く、カペシタビンで下痢や手足症候群が多かったが、Grade3以上の有害事象の頻度は低かった。

　プラチナ製剤はTNBCにおいてpCR率を改善するなど、有効性が期待される薬剤であっただけに、本試験の結果は残念であった。今後もnon-pCRのTNBCに対してはカペシタビンの術後薬物療法が標準である。一方この領域では術前化学療法に免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されるなど、さまざまな薬剤の開発が活発に進んでいる。non-pCRの術後薬物療法についてもアンメットニーズが増加している。

ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がんに対するパルボシクリブ+フルベストラント療法のOSアップデート（PALOMA-3）

　ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がんでは、ホルモン療法とCDK4/6阻害薬の併用が標準治療となっている。PALOMA-3試験は術後内分泌療法、あるいは転移乳がんに対する内分泌療法中に増悪を認めた症例を対象に、パルボシクリブ+フルベストラントの優越性を検証した二重盲検化比較第Ⅲ相試験である。主要評価項目のPFSで優越性を示し、すでに本邦でも承認され日常臨床で使用されている。また、OSにおいては統計学的有意差を示せなかったものの、パルボシクリブ群で良好な傾向であった（Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018;379:1926-1936.）。今回の発表はそのOSデータのアップデートである。

　44.8ヵ月の観察期間中央値で、全生存期間中央値（MST）は34.9ヵ月vs.28.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.64～1.03、p＝0.0429）であり有意差を認めなかったが、観察期間中央値73.3ヵ月では34.8ヵ月vs.28.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.65～0.99、p＝0.0221）であった。5年生存率はパルボシクリブ群で23.3％に対し、プラセボ群では16.8％であった。サブグループ解析では、前治療のホルモン療法に感受性がある、化学療法を受けたことがない、内臓転移がない、閉経後、無病期間24ヵ月以上などが挙げられた。これを基に、進行乳がんに対する化学療法のあり・なしでの追加解析が実施され、化学療法歴のない症例ではパルボシクリブ群でMST 39.3ヵ月に対しプラセボ群で29.7ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.55～0.92、p＝0.008）とパルボシクリブ群で良好であったが、化学療法歴がある場合は24.6ヵ月vs. 24.3ヵ月と両群間の差を認めなかった。

　また、この発表ではctDNAを用いたESR1、PIK3CA、TP53の変異の有無による探索的な解析が実施された。ESR1、PIK3CA、TP53変異はそれ自体が予後因子であるが、パルボシクリブはこれらの遺伝子変異の有無にかかわらずOSを改善させる傾向を認めた。

　今回の結果はこれまでの報告と同様であり、パルボシクリブ+フルベストラント療法は、変わらずホルモン療法2次治療の標準治療の1つであり続けるであろう。

　

---

レポーター紹介

下村 昭彦 ( しもむら あきひこ ) 氏
国立国際医療研究センター　がん総合診療センター　乳腺・腫瘍内科/臨床ゲノム科

[ レポーター紹介 ]
山下 奈真（やました なみ ）

2002年3月　東北大学医学部卒業
2002年4月　麻生飯塚病院（初期研修医、外科系後期研修医、外科医員）
2008年4月　済生会福岡総合病院 外科
2009年4月　九州大学大学院医学系研究科外科系専攻博士課程
2013年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2015年4月　九州大学大学院　九州連携臨床腫瘍学
2017年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2019年6月　Dana-Farber Cancer Institute（DFCI）, Medical Oncology, Postdoctoral fellow

　一般外科・乳腺外科での臨床医としての経験、大学院進学を経て、米国Dana-Farber Cancer Instituteに留学中の山下 奈真氏に、米国での研究環境、キャリア構築、ボストンでの生活などについてレポートいただきます。第1回ではご自身が留学を決めた経緯から、留学に備えて行った準備がどのようなものだったか、お伺いしました。

　

臨床医が研究をする意味とは？

　臨床医である私が、なぜ研究をしようと思うようになったのか？ 臨床医が研究するということの意義を少し考えてみたいと思います。もともと大学時代より基礎研究に興味がありました。ただし、ライフワークにできるかどうか？ という点については懐疑的ではあったので、大学3年、6年時に海外での基礎研究とはどういったものなのかを体験する目的で米国のCold Spring Harbor Laboratory, Massachusetts Institute of Technologyに短期間でしたが研究留学をしたところ、当時の指導医のお陰もあり、基礎医学に対する畏怖の念はありつつも、いつか基礎研究を行ってみたいと思うようになりました。ただ、もう少し、臨床での問題点を自分なりに明らかにし、それを解決できたらと考えたため、臨床への道を歩み始めました。

　臨床現場に出て、脇目も振らず一般外科研修に没頭した5年間。ある程度いろいろな業務をスムーズにこなせるようになった頃、30代のトリプルネガティブ乳がん患者さん2名が目の前で命を落としました。できうる限りのことは当時のスタッフで検討し行ったのですが、助けられませんでした。ただ、なぜ助けられなかったのか、何かを知っていたら、もっと良い治療ができていたのではないかという不全感。その時の自分には、その「なぜ」を解決する術、考えるresourceが何もないという壁に突き当たり、基礎研究をするために大学院に入学しました。

　大学院ではトリプルネガティブ乳がんの多様性に焦点を当てた研究を行いました。研究をしたから普段の診療が急に変わる訳ではないですが、乳がんのbiologyを理解し、今後の乳がん診療の展望を意識しつつ、診療に従事することで臨床の奥行が出てくるのかと思います。臨床現場のclinical seedsの拾い上げ、benchでの検証、bed sideへのtranslation、この一連の流れは診療を続ける限り臨床医の使命だと今では考えています。

　

医師になって17年、突如やってきた留学のチャンス

　大学院生活が終わり、7年間は細々と研究をしながらでしたが、大部分は臨床に従事する日々が続きました。リーダーシップ研修を含め臨床留学をしたいという思いもあり、2017年に応募した外科学会のISTPプログラムの最終選考に残りIELTS対策をしていた時のことです。2019年2月に突然、森教授よりDFCIでポストの空きが出たので研究してみないか？ とご提案いただき、気がつけば5月には渡米しておりました。ということで、留学の機会は突如やってきました。医師となって早17年が経っておりました。

　

英語力の向上・維持のために実際に取り組んだこと

　留学を視野に入れている方は、いつ留学してもいいように、日頃より英語力の向上、維持は必要です。私の場合は各学会での英語セッションでの発表、年最低一回海外学会での発表、ESMO/ASCO共催の研修プログラム、IELTS受験、オンライン英会話（Callan Method）を通じて、常に英語を必要とする状況を作るようにしていました。

　留学に際しては、VISA、施設の雇用条件に英語技能のrequirementがそれぞれあるので、それに従い、英語検定試験を受ける必要があります。多くの場合、TOEFL、IELTS （英国臨床留学の場合はUKVI/academic module）, Cambridge英検等が適応されます。いずれの試験も「Listening」「Reading」「Speaking」「Writing」4技能試験で、とくにoutputが苦手な日本人は「Speaking」「Writing」対策を行う必要性があります。

　

---

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

関連先行研究論文引用の実際（Introduction編）

　前回は関連研究論文の内容のまとめ方のポイントと、自身の臨床研究論文で引用する際の要点について解説しました。今回は、関連先行研究論文引用の実際について、筆者らがこれまで出版した実際の臨床研究論文における実例を挙げながら解説します。

　まず、例に挙げるのは、慢性腎臓病（CKD）患者をP（対象）とした末期腎不全（ESKF）発症予測モデル研究論文です^1）（第2回参照）。この研究は日本全国の大規模病院17施設というS（セッティング）で行われました。この論文の“Introduction”では下記のように関連先行研究論文を引用しています。

“Tangri et al. developed and validated clinical prediction models (CPMs) for the progression of CKD at stages 3–5 to ESKF, using data from two Canadian cohorts of patients referred to nephrologists.^2）”

　「Tangriらは、腎臓内科医に紹介されたカナダの2つの患者コホートのデータを用いて、ステージ3-5のCKDからESKFへの臨床予測モデル（CPMs）を開発し、検証した。」

　引用した論文のP（対象）やD（研究デザイン）、さらにS（セッティング）についても述べています。

　そのうえで、

“These CPMs have been validated in a cohort of European patients with CKD^3）, as well as patients in other regions^4）”

　「これら臨床予測モデルはヨーロパや他の地域の患者でも検証されている。」

“That validation study included Japanese patients. However, they only included a general local population cohort ^{5, 6）}and a local CKD cohort^7）.”

「この検証研究には日本人患者も含まれているが、一般住民コホートと一地方のCKDコホートのみのデータである。」

とこれまでの研究の限界を強調し、筆者らの臨床研究は日本の大規模多施設というセッテイング（S）で行われた、という新規性を述べています。

　もう一つの実例は、出版済みのランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）を用いて、筆者らが定量的統合（メタアナリシス）した、コクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）です。この論文では、透析患者をP（対象）に、アルドステロン受容体拮抗薬投与を行ったI（介入）群とプラセボもしくは標準治療というC（対照）群で、臨床的予後や有害事象などのO（アウトカム）について比較しました⁸⁾。この論文の“Background”における、関連先行研究論文の引用の抜粋を下記に示します。

“Quach 2016 published a non‐Cochrane systematic review that involved a meta‐analysis of nine studies (829 patients) testing the safety and efficacy of aldosterone antagonists in people receiving dialysis^9）”

　「Quachらは2016年に透析患者を対象としたアルドステロン受容体拮抗薬の安全性と有効性を検証した9つのRCT（対象患者数829人）をメタアナリシスした非コクランSRを出版している。」

　過去に行われた関連先行SRの対象（P）であるRCTの数（および対象患者数）を記述したうえで、

“Indeed, since completion of the review by Quach 2016, a new, large RCT (n = 258) has been published, which assesses the long‐term (two years) effects and adverse events in this population^10）.”

　「QuachらによるSRの出版以降も、透析患者における（アルドステロン受容体拮抗薬の）長期（2年間）の有効性と有害事象を検証した、新しい大規模RCT（対象患者数258名）が出版されている。」

と述べ、筆者らが行った新規SRのP（対象）に該当し、かつこれまでのメタアナリシスの結果をアップデートし得る新たなRCTの出版が、先行SRの出版後も増え続けていることを強調しています。また、先行SR^9）では設定されていなかった臨床的に重要なO（アウトカム）も、筆者らの新規SRでは検証したと述べ、本SR施行の臨床的意義と新規性を主張しました。

　 これまで述べてきたとおり、関連研究レビューの段階から「Key論文」を選定し、そのポイントをまとめておくことによって、以下のようなご利益があります。あなたのRQ（リサーチ・クエスチョン）のテーマについて、何がわかっていて、まだ何がわかっていないのか、そしてあなたが行う研究によって、何が新しい知見として追加される（かもしれない）のか、がはっきりとしてきます（第2回参照）。その結果、今回実際の例をお示ししたように、臨床研究論文の“Introduction”の重要な構成要素の記述につながるのです。

　

---

【 引用文献 】

• 1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23(2):189-198.
• 2）Tangri N et al. JAMA. 2011;305:1553–9.
• 3）Peeters MJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1773–9.
• 4）Tangri N et al. JAMA. 2016;315:164–74.
• 5）Iseki K et al. Kidney Int. 2003;63:1468–74.
• 6）Iseki K et al. Hypertens Res. 2007;30:55–62.
• 7）Nakayama M et al. Clin Exp Nephrol. 2010;14:333–9.
• 8）Hasegawa T et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021; Issue 2. Art. No.: CD013109.
• 9）Quach K et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-8.
• 10）Lin C et al. J Clin Hypertens. 2016;18(2):121-8.

【 参考文献 】

• 1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
• 2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
• 3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
• 4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
• 5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.
• 6）康永 秀生. 必ずアクセプトされる医学英語論文．金原出版；2021.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

---

バックナンバー

▼ 一覧をもっと見る

---

　

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）