カテゴリー: SERIES

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

コクラン・ライブラリー～該当フル・レビュー論文を読み込んでみる2

　今回は前回に引き続き、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）のブラッシュアップに参考となりそうな、コクラン・ライブラリーの検索で挙がった2編目のフル・レビュー論文（下記）を読み込んでみましょう。

・Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対する蛋白摂取制限）^1）

　このシステマティック・レビュー（systematic review：SR）に組み入れられたランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）は9編でした。

　末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイント（連載第3回参照）についての解析に組み込まれたRCTは、前回読み込んだ非糖尿病の慢性腎臓病（Choronic kidney disease: CKD）患者を対象としたコクランSR^2）では6編（解析対象患者数1,814名）でしたが、今回取り上げたフル・レビュー論文^1）では1編（解析対象患者数72名）でした。したがって、複数の研究結果を統合するメタ解析は行われていませんが、下記のように1つのRCTで示された相対リスク（Rlative risk：RR）の点推定値と95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）は記述されています。

・0.6g/kg/標準体重/日の低たんぱく食群は対照群（通常食）と比較して末期腎不全（透析導入）または死亡に到るRRは0.23（95％CI：0.07～0.72）であった（筆者による意訳）。

　前回読み込んだ非糖尿病CKD患者における低たんぱく食の臨床効果を検証したフル・レビュー論文^2）では、末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイントについては6編のRCT（解析対象患者数1,814名）をメタ解析し、

・低たんぱく食群（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）の対照群（通常食）に対する末期腎不全（透析導入）に到るRRは1.05（95％CI：0.73～1.53）であった（筆者による意訳）。

　と述べています^2）。ここで着目したいのは、上述の2つの解析結果の95％CIの範囲の違いです。95％CIの範囲が狭いということは、その点推定値の精度の高さを示しており、解析対象患者数の増加によるメタ解析の「ご利益」のひとつです。

　さて、糖尿病性腎疾患に対する低たんぱく食の腎機能低下速度というサロゲートエンドポイント（連載第3回参照）についてはどうでしょうか。1型糖尿病患者のみを対象とした7編のRCT（解析対象患者数222名）を組み入れたメタ解析の結果^1）が下記のように報告されています。

・対照群（通常食）と比較した低たんぱく食群での推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化は0.1 ml/分/月（95％CI：0.1～0.3）であり、統計学的有意ではなかった（筆者による意訳）。

　eGFR 低下速度0.1ml/分/月の改善は統計学的にだけでなく臨床的にも有意でない僅かな変化だと考えます。前回取り上げた非糖尿病CKD患者を対象としたフル・レビュー論文^2）での結果も併せて、腎機能低下速度に対する低たんぱく食の効果は不確かであると言えるでしょう。

　下記はこれまでにブラシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　まだ、O（アウトカム）が「腎予後」と漠然としています。これまで見てきたコクランSRや個別のRCTでは、末期腎不全（透析導入）やeGFR低下速度の変化、というように明確に定義されていました。われわれのRQのOもこれらの先行研究に準じて、下記のように改訂することとします。

P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
↓
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：1）末期腎不全（透析導入）、 2）eGFR低下速度の変化　

　Oは1）プライマリと2）セカンダリに分けて設定されることが多くあります。一般的にプライマリなOはその研究で最もみたいOが置かれ、臨床的に重要なハードエンドポイントであればより望ましいかもしれません。セカンダリなOはプライマリの次に関心のあるOで、サロゲートエンドポイントが設定されることが多いかと思います。

　

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【 引用文献 】

• 1）Robertson L et al. Protein restriction for diabetic renal disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2007 Oct 17:CD002181
• 2）Hahn D et al. Low protein diets for non-diabetic adults with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2020 Oct 29:CD001892.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

コクラン・ライブラリー―該当フル・レビュー論文を読み込んでみる

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　上記は、これまでブラッシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。前回、コクラン・ライブラリーで”low protein diet”をキーワードに関連先行研究を検索したところ、読み込むべきフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）として、下記の2編が挙げられました。

・Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）^1）

・Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）^2）

　文献1）の書誌情報を確認してみると、連載第11回でUpToDate®の活用法を解説した際に引用した文献^3）と論文タイトルが若干異なり、また筆頭著者名が変更され、出版年も2009から2020に変わっています。しかし、コクラン・ライブラリー収載フル・レビュー論文の固有IDであるCD番号（CD001892）は同一であり、文献1）は文献3）の「アップデート論文」であることに気が付きます。コクランでは新しいエビデンスを取り入れるために、定期的なフル・レビュー論文のアップデートを著者に求めています。コクラン・ライブラリーのホームページでこの最新のフル・レビュー論文^1）を見ると、タイトル、著者名の直下に、

Version published: 29 October 2020 Version history

　との記載があります。また、“Version history”には更新履歴のリンクが貼られており、クリックすると2000年11月出版の初版から、2006年4月、2009年7月^3）、2018年10月、そして2020年10月の最新版まで計5回にわたってアップデートされていることがわかります。

　連載第11回執筆時点（2021年8月）では UpToDate®では2018年10月および2020年10月のアップデート論文^1）はカバーされていないようでしたので、最新版^1）のフル・レビュー論文の内容をチェックしてみましょう。UpToDate®で引用されたバージョン^3）と比較すると、システマティック・レビュー（SR：systematic review）に組み込まれたランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）は10編（解析対象患者数2,000名）から17編（解析対象患者数2,996名）に増えていました。また、UpToDate®で引用されたバージョン^3）では行われていなかった、低たんぱく食（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）と超低たんぱく食（0.3～0.4g/kg/標準体重/日）の比較もなされています。その結果は下記の様に記述されています。

・超低たんぱく食は低たんぱく食と比較して末期腎不全（透析導入）に到るリスクは35％減少する（リスク比[RR]： 0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.85）が、推定糸球体濾過量（eGFR）の変化に影響を及ぼすかは不明であり、死亡のリスク（RR：1.26、95％CI：0.62～2.54）にはおそらく差はなかった（筆者による意訳）。

　 われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ） は0.5g/kg/標準体重/日未満という厳格な低たんぱく食の効果を検証しようとするものです。このRQにより役立つ先行研究からの知見が、UpToDate®では網羅されてない最新のフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）で言及されていることに気が付きます。これまで述べてきたように、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などの質の高い2次情報源を補完的に活用することにより、効率的で網羅的な関連先行研究のレビューを行うことができるのです。

　

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【 引用文献 】

• 1）Hahn D et al. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10:CD001892.
• 2）Robertson L et al.Cochrane Database Syst Rev.2000;CD002181.
• 3）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev.2009 Jul 08;3;CD001892.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[ レポーター紹介 ]
山下 奈真（やました なみ ）

2002年3月　東北大学医学部卒業
2002年4月　麻生飯塚病院（初期研修医、外科系後期研修医、外科医員）
2008年4月　済生会福岡総合病院 外科
2009年4月　九州大学大学院医学系研究科外科系専攻博士課程
2013年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2015年4月　九州大学大学院　九州連携臨床腫瘍学
2017年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2019年6月　Dana-Farber Cancer Institute（DFCI）, Medical Oncology, Postdoctoral fellow

　一般外科・乳腺外科での臨床医としての経験、大学院進学を経て、米国Dana-Farber Cancer Instituteに留学中の山下 奈真氏に、米国での研究環境、キャリア構築、ボストンでの生活などについてレポートいただきます。第3回ではCOVID-19の流行によって大きな影響を受けた留学生活、その中で生まれた新たな活動についてお伺いしました。

　

留学中にまさかのCOVID-19

　COVID-19で世界中が未曽有の事態に陥った2020年。ボストンでは2020年3月23日から本格的なquarantineが開始されました。およそ3ヵ月は生活必需品の購入、運動目的の外出以外はできず、一日言葉を発することなく終わる日もたびたびありました。実験室も物品管理目的の入室しか許可されず、インキュベーターのCO₂供給も停止され、完全に実験ができない状況に陥りました。このような異常事態の中、研究をしに渡米したにもかかわらず、実験もできず、日本にいるときのように診療することもできず、自分の社会的存在意義が揺らぐ感覚を多くのポスドクが感じたことは確かです。

　

何かできることはないか、という想いからBC Tube誕生

　ただ、悪いことばかりではありませんでした。同僚の乳腺外科医の発案で、少しでも社会の役に立つことはできないかと皆で考え、多くの人に1）分かりやすさ、2）正確さ、3）アクセスしやすさを兼ね揃えたブレストアウェアネス・乳がんの医療情報を届けるという目的で「一般社団法人BC Tube」としてYouTubeチャンネル「乳がん大事典【BC Tube編集部】」で情報発信を開始しました。本取組の中心となる動画の制作は、複数名の乳がん専門医（コアメンバー)で十分に議論を行った上で行い、さらにコアメンバーとは独立した複数乳腺科医によるピアレビュー制を導入し、科学的妥当性を担保しています。

　市民・患者さんからなる後援会の事前視聴も加え、内容の理解しやすさにも配慮した上で最終的に動画のアップロードを行いました。これはまさにPPI（Patient and Public Involvement）：患者・市民参画の実践により医療の受け手、いわば当事者である患者や市民の声を医学研究や臨床試験の分野に取り入れることで、より良い医学・医療を実現しようという試みです。

　昨日までの普通を突如失い、今何ができて、今何をしなければいけないのか？ COVID-19とボストン留学がなければ考えもしなかったことでしょう。今日できることを一つづつ丁寧に積み上げていきたいと思います。

　　

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【参考】

• 1）一般社団法人BC Tubeホームページ
• 2）YouTubeチャンネル「乳がん大事典」

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コクラン共同計画とコクラン・ライブラリー

　コクラン共同計画は英国の国民保健サービス（National Health Service：NHS）の一環として1992年に開始された国際的な医療評価プロジェクトです。コクラン・ライブラリーはコクラン共同計画が提供する検索ツールで、コクラン・システマティック・レビュー（systematic review：SR）のデータベース（Cochrane Database of Systematic Reviews：CDSR）を中心として構成され、データは年4回更新されています。CDSRはフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）と現在進行中のSRのプロトコール論文（Cochrane Protocols）から成ります。

　コクラン・ライブラリーには、ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）をはじめとする個々の臨床試験の論文や学会抄録、また臨床試験登録情報などが収録されている文献情報データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials：CENTRAL）も含まれています。

コクラン・ライブラリーを活用した関連研究レビューの実際

　コクラン・ライブラリーはボランティアにより、Abstract（抄録）や非医療従事者向けのまとめであるPlain language summaryの一般語訳など、一部に日本語化がなされていますが、検索は英語のキーワードを用いて行います。第3回で、RQのP（対象）とE（曝露要因）もしくはI（介入）の適切な英語検索ワードを選択することの重要性を説明しました。その際に、われわれのRQのEである「低たんぱく食」の英訳は”low protein diet”が該当することがわかりました。ここでは、この”low protein diet”という英語検索ワードを使用して、コクラン・ライブラリーでわれわれのRQに関連する先行SRの検索を行ってみます。

　コクラン・ライブラリーのホームページを開くと、右上方に検索窓があります。”Title Abstract Keyword”というデフォルトの検索設定はそのままに、”low protein diet”というキーワードを入力して検索してみます。すると、Cochrane ReviewsとしてデフォルトではRelevancy（関連度順）にフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）のタイトル（和訳は筆者による意訳）が表示されます。 本稿執筆時点（2021年9月）では、下記の4編のフル・レビュー論文が検索結果としてリストアップされました。現在進行中のSRのプロトコール論文（Cochrane Protocols）はゼロ編と示されます。ちなみにCENTRALの検索結果では435編の臨床試験の書誌情報が検索結果として挙げられました。

1.Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease
（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）
2.Protein restriction for children with chronic kidney disease
（慢性腎臓病の小児に対するたんぱく制限）
3.Protein restriction for diabetic renal disease
（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）
4.Correction of chronic metabolic acidosis for chronic kidney disease patients
（慢性腎臓病患者の慢性代謝性アシドーシスの改善）

　われわれのRQのP（対象）は成人ですので、2は読み込まなくとも良さそうです。4はこのフル・レビュー論文のPICOの情報（”Show PICOs^BETA”をクリックすると表示される）をみると、I（介入）は”low protein diet”ではなく、”sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム）”という代謝性アシドーシスの治療薬なので、こちらもわれわれのRQの関連SRには該当しません。

　次回からは1と3の2編のフル・レビュー論文を読み込んで、われわれのRQをさらにブラッシュアップしたいと思います。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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UpToDate®―該当トピックの本文を読み込んでみる

CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　前回、これまでブラッシュアップしてきた、上記のCQとRQ（PECO）に関連するUpToDate®のトピックを検索したところ、

人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法
Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney disease

　 がヒットしました。このトピックには、”PROTEIN INTAKE（たんぱく質摂取量）”という項があり、われわれのRQに関連する先行研究について概説されていそうです。 該当トピックの解説を読み込む前に、このトピックの更新日付を確認してみましょう。トピックの標題の直下に、担当著者・編集者の氏名が明記されており、

“All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.”
「すべてのトピックは新しいエビデンスが入手可能になりわれわれのピア・レビューが完了すると更新されます（筆者による意訳）。」

　とのコメントとともに、

Literature review current through:May 2021. |This topic last updated:Feb 21, 2020.

　との記載があります。本稿執筆時点（2021年7月）では、このトピックの関連文献レビューは2021年5月まで行っているが、このトピック本文の最終更新日は2020年2月21日である（筆者による意訳）、ということです。UpToDate®では、その分野の信頼できる専門家が年3回は関連研究レビューを行って都度改訂し、まさに”up-to-date”な2次情報を提供してくれているのです。

　 今回は、このトピックの”PROTEIN INTAKE（たんぱく質摂取量）”の項を読み込んで、RQのさらなるブラッシュアップに活かしたいと思います。その概要を以下のようにまとめてみました（筆者による抜粋、意訳）。

・対象（P）をネフローゼ症候群患者*と非ネフローゼ症候群患者に分けて記述されている。

*成人ネフローゼ症候群の診断基準^1）

1.尿たんぱく3.5g/日以上が持続する
2.低アルブミン血症：血清アルブミン値3.0g/dL以下
3.浮腫
4.脂質異常症（高LDLコレステロール血症）

1、2は診断必須条件、3、4は参考所見

　ネフローゼ症候群患者ではたんぱく質摂取量制限は有効性、安全性、双方の観点から推奨しない、との記述があり、われわれのRQの対象（P）からも除外した方が良さそうです。したがって、下記のまとめは非ネフローゼ症候群患者を対象（P）にしぼった関連研究のレビューに基づいたものです。

・推定糸球体濾過量（eGFR）＜60mL/分/1.73m²未満の保存期CKD患者ではたんぱく質摂取量は0.8g/kg標準体重/日以下に制限することが推奨される。

・ たんぱく質摂取制限はCKDの進行を遅延させる可能性があるが、その有益性は軽度であることが、ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）の結果から示唆されている^2-7）。

・ たんぱく質摂取量は0.6g/kg標準体重/日までは安全性も保たれていることが示されているが^8-10）、より厳格な低たんぱく質食事療法は長期的には死亡リスクの増加の懸念を示唆する研究報告^3）もある。

・ これらのRCTの結果を統合（メタ解析）した、システマティック・レビュー^11）でも、たんぱく質摂取制限が有益である可能性が示唆されている。

　UpToDate®の記述からも、われわれが曝露要因（E）に設定している「厳格な」たんぱく質制限食（0.5g/kg標準体重/日）の臨床的有用性については、明確なエビデンスはないようです。また、UpToDate® が根拠とするエビデンスもRCTからの知見に基づいたものがほとんどであり、外的妥当性（連載第6回参照）の観点からも、われわれが行う観察研究にある程度の価値はありそうだと考えられます。また、上述したとおり、ネフローゼ症候群は対象（P）から除外するのが適切と判断し、冒頭のCQと RQ（PECO）を下記のように改訂しました。

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　次回からは、もうひとつの質の高い2次情報源である、コクラン・ライブラリーの活用方法について解説したいと思います。

　

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【 引用文献 】

• 1）エビデンスに基づくネフローゼ症候群診断ガイドライン2020, 東京医学社.
• 2）Klahr S et al. N Engl J Med. 1994 Mar 31;330:877-884.
• 3）Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53:208-17.
• 4）Ihle BU et al.New Engl J Med. 1989 Dec 28;321:1773-7.
• 5）Cianciaruso B et al.Nephrol Dial Transplant. 2008 Feb;23:636-44.
• 6）Levey AS et al. Am J Kidney Dis.1996 May;27:652-63.
• 7）Locatelli F et al. Lancet. 1991 Jun 1;337:1299-304.
• 8）Kopple JD et al. Kidney Int.1997 Sep;52:778-91.
• 9）Aparicio M et al. J Am Soc Nephrol.2000 Apr;11:708-716.
• 10）Bernhard J et al. J Am Soc Nephrol. 2001 Jun;12:1249-1254.
• 11）Fouque D et al.Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10(10):CD001892.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
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都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[ レポーター紹介 ]
山下 奈真（やました なみ ）

2002年3月　東北大学医学部卒業
2002年4月　麻生飯塚病院（初期研修医、外科系後期研修医、外科医員）
2008年4月　済生会福岡総合病院 外科
2009年4月　九州大学大学院医学系研究科外科系専攻博士課程
2013年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2015年4月　九州大学大学院　九州連携臨床腫瘍学
2017年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2019年6月　Dana-Farber Cancer Institute（DFCI）, Medical Oncology, Postdoctoral fellow

　一般外科・乳腺外科での臨床医としての経験、大学院進学を経て、米国Dana-Farber Cancer Instituteに留学中の山下 奈真氏に、米国での研究環境、キャリア構築、ボストンでの生活などについてレポートいただきます。第2回では留学先のDFCIの研究環境や、実際の研究生活についてお伺いしました。

　

Dana-Farber Cancer Instituteはどんなところか

　ボストンはハーバード大学、マサチューセッツ工科大学（MIT）、ボストン大学をはじめ、多くの学術機関が密集している学術都市です。とくにダウンダウンから少し離れたロングウッド・メディカルエリアにはハーバード大学医学部を中心にDana-Farber Cancer Institute（DFCI）、Boston Children’s Hospital、Beth Israel Deaconess Medical Center、Brigham And Women’s Hospitalといったハーバード大学関連医療施設がひしめくように建っています。

　DFCIは米国国立がん研究所に指定された国立がんセンターの一つで、腫瘍外来と研究所を併設する施設です。1974年にシドニー・ファーバー医師により設立され、小児がん研究所としてスタートしましたが、その後成人がんも含めたがん研究所として躍進を遂げてきました。このエリアには世界各国から研究者が集い切磋琢磨しており、新陳代謝も激しく、刺激的な環境です。

　

所属Labの特徴と1週間のスケジュール

　月曜日から金曜日までは実験、論文を読むことで一日が飛ぶように過ぎていきます。水曜日はラボメンバー同士でリサーチカンファレンス、土曜日にはPIと個人面談で1時間、時には数時間に渡り1週間の進捗についてディスカッションを行います。その際には自分の出しているデータの論理的背景、確かさ、projectの展望を伝えるプレゼンテーション能力、さらには他の研究者と協力するためのコミュニケーション能力がトレーニングされます 。

　英語力の4技能の中でも「聴く」「話す」のウエイトは非常に高いです。言語習得で大事なのは「インプットを増やす（会話の機会を増やす）」「インプットを理解する（会話に集中する）」「アウトプットを増やす（理解したインプットを実際に使い正しいか検証する）」工程です。2回聞いても聞き取れない単語はすべて書き取り、次回の会話では自分で実際に使ってみるという形で表現力のvariationを増やしていますが、やはり自分の言いたいことが十分に表現できず苦心しております。

　

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UpToDate®―エビデンスベースの臨床意思決定支援リソース

　UpToDate®は「臨床上の疑問」にすばやく答えることを目的とした臨床支援ツールで、オンラインで使える優れた2次情報源です。多数の専門家によるエビデンスに基づいた執筆・査読を経て作られており、広範な医学専門分野における多くのテーマを網羅しています。年3回、最新の知見に沿って更新されており、各トピックでエビデンスが不足しているポイントを指摘している場合もあります。

　多くの先行研究論文が引用され、また個々の引用論文のPubMed上のアブストラクトへのリンクも貼られており、1次情報の参照がワンクリックで可能です。難点は有料サービスであるという点ですが、大学病院をはじめとする多くの教育研修病院では施設契約しているところが多いのではないでしょうか。もし自施設で無料利用が可能でしたら、UpToDate®を是非活用してみてください。

　

UpToDate®を活用した関連研究レビューの実際

　下記は、これまでにブラッシュアップしてきた、架空の臨床シナリオに基づいた下記のCQとRQ（PECO）です（第5回参照）。

CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：慢性腎臓病（CKD）患者
E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O：腎予後

　ここでは、このトピックに関連する先行研究のレビューをUpToDate®を活用して行ってみたいと思います。

　 UpToDate®のトップページを開くと、「UpToDateを検索する」と注釈の付いた検索窓があります。UpToDate®の現行バージョンでは、英語はもちろん日本語のキーワードでもトピックの検索が可能です。それでは、われわれのRQの対象（P）の疾患である「慢性腎臓病」および曝露要因（E）である「食事療法」という2つのキーワードを日本語で入力し検索してみます。すると、これらのキーワードに関連するトピックが関連度順に表示されますが、その筆頭にリストアップされたのは下記のトピックの標題でした。

人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法

　われわれのRQにぴったりマッチしたトピックですね。ちなみに日本語で表示されるのは、残念ながらトピック標題のリストアップの段階までです。本文（英語）へのリンクはトピック標題をワンクリックするだけですので、早速、内容を確認してみますと、

Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney disease

　というタイトルのトピック本文が表示されます。この本文はWeb上で通読することも可能ですが、筆者はPDF形式のファイルで保存してから読み込むことが多いです。検索にヒットしたトピック本文のボリュームにもよりますが、最初から全文を精読することが時間的に厳しいこともあります。ざっくりとした内容を把握するために、まずはトピック本文末にある ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” に目を通すことを、筆者はお勧めしています。

　早速、このトピックの ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” を読んでみましょう。すると、保存期（人工透析を受けていない）CKD患者に推奨される食事療法の基準としては、下記の項目に分類して論考されているようです。

1） たんぱく質摂取量
2） 食塩摂取量
3）カリウム、カルシウム、リン摂取量
4） カロリー摂取量
5） その他

　われわれのRQは食事療法のなかでもとくに「たんぱく質摂取量」に焦点を当てています。ここでは、たんぱく質摂取量の推奨基準としては、下記の記述があります。

“Among patients with eGFR <60 mL/min/1.73 m² who are not on dialysis and do not have nephrotic syndrome, we restrict daily protein intake to approximately 0.8 g/kg.”
「ネフローゼ症候群を発症していない糸球体濾過量（GFR）＜60mL/分/1.73m²未満の保存期CKD患者では0.8g/kg標準体重/日が推奨される （筆者による意訳） 。 」

　詳細については”Protein intake”の項を参照、とあります。次回はこちらの項を読み込んで、関連先行研究をレビューし、われわれのRQのさらなるブラッシュアップに活かしたいと思います。

　

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【 参考文献 】

• 1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
• 2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
• 3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
• 4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
• 5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.
• 6）康永 秀生. 必ずアクセプトされる医学英語論文．金原出版；2021.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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レポーター：下村 昭彦氏
（国立国際医療研究センター　がん総合診療センター　乳腺・腫瘍内科/臨床ゲノム科）

　2021年6月4日から8日まで5日間にわたり、2021 ASCO Annual Meetingが昨年と同じく完全バーチャルで実施された。昨年はプレナリーセッションのQAのみがライブ配信され、他の演題は口演を含め開会と同時にオンデマンドで見ることができたが、今年は口演の録画＋リアルタイムQAが実施された。参加された方は実感されていると思うが、米国の日中はほぼ日本の深夜〜明け方である。日本からリアルタイムで参加するのに骨が折れるのは言うまでもない。

　2021年のテーマは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”であった。COVID-19は世界中の日常を変えてしまったが、図らずも人種や地域によって受けられる治療に差があることを明らかにしてしまった。がん領域においても公平な治療は非常に重要な概念である（公平でないからこそテーマとなっている、ともいえる）。

　さて、乳がん領域ではプレナリーで日常臨床を変える結果が発表され、Local/Regional/Adjuvantで重要な演題が多く発表された。その一方で、Metastaticでは目玉となる発表は少なかったように思う。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Local/Adjuvantから3演題、Metastaticから1演題を紹介する。

生殖細胞系列BRCA1/2 遺伝子変異陽性のHER2陰性再発高リスク早期乳がんに対する周術期化学療法後の術後オラパリブ療法の二重盲検化比較第Ⅲ相試験（OlympiA試験, LBA1）

　生殖細胞系列BRCA1/2 遺伝子変異陽性（gBRCAmt）のHER2陰性転移乳がんに対しては、OlympiAD試験でオラパリブの主治医選択治療（化学療法）に対する無増悪生存期間（PFS）における優越性が示され、現在実臨床でも使用されている（Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.）。オラパリブはPARP阻害薬であり、gBRCAmtの乳がん患者では合成致死と呼ばれる機序でがん細胞の細胞死を誘導する。

　OlympiA試験ではgBRCAmtを持つHER2陰性再発高リスク乳がん（術前化学療法を受けた患者では、トリプルネガティブ乳がん［TNBC］でnon-pCR、HR+でnon-pCRかつCPS-EG≧3、術後化学療法を受けた患者では、TNBCでpT2以上またはpN1以上、HR+でN≧4個）を、オラパリブ300mg 2回/日 内服1年間とプラセボに割り付けた。1,836例が登録され、オラパリブ921例、プラセボ915例に割り付けられた。遺伝子変異はBRCA1 が70％強であり、ホルモン受容体は陽性が20％弱であった。主要評価項目の無浸潤疾患生存（iDFS）において、3年で85.9％ vs.77.1％（ハザード比[HR]：0.58、95％CI：0.41～0.82、p＜0.0001）と10％近い差をつけてオラパリブ群で良好であった。副次評価項目の遠隔無病生存（DDFS）においても、3年で87.5％ vs.80.4％（HR：0.57、95％CI：0.39～0.83、p＜0.0001）であり、iDFSと同様の傾向であった（DDFSとOSの評価ではαが再利用されている）。3年全生存（OS）では92.0％ vs.88.3％（HR：0.68、95％CI：0.44～1.05、p＝0.024）（有意水準はp＜0.01）と統計学的有意差こそ示されなかったものの、オラパリブ群で良好な傾向であった。患者がリスク低減手術を受けたかどうかにもよるが、オラパリブがHBOC関連の他がんの発症を抑えていることが、OSで良好な傾向を認めた理由かもしれない。

　毒性については悪心、倦怠感、貧血が主なものであり、Grade3の貧血には注意が必要なものの、これまでに示されている有害事象と同様で、いずれも管理可能なものである。PARP阻害薬を早期がんに使用する際の懸念点としてMDS/AMLならびに2次がんの発症があるが、発表時点ではオラパリブでそれぞれ0.2％、2.2％、プラセボで0.3％、3.5％であり、とくにオラパリブ群での増加は認めなかった。ただし、こちらについてはより長期のフォローを経たデータを見て再度検討が必要であろう。またEORTC QLQ-C30を用いたQOL評価が実施されており、オラパリブ群とプラセボ群でQOLのスコアの差は認められなかった。

　本試験は今年のASCOの発表の中で間違いなく日常臨床を変える結果の1つであった。承認されるとBRCA1/2の遺伝学的検査の頻度が今以上に増えることが予想される。患者本人に対するリスク低減手術はもちろん、治療適応の判断を目的とした検査の結果として、未発症保因者が増えてくると考えられる。未発症保因者に対するサーベイランスや化学予防、リスク低減手術の体制や保険の整備がより重要となってくるであろう。

gBRCAmt HER2陰性乳がんを対象としたtalazoparib術前薬物療法のphase Ⅱ試験（NEOTALA試験）

　HBOC関連の話題をもうひとつ取り上げる。talazoparibはgBRCAmt転移乳がんに対して有効性の示されているもうひとつのPARP阻害薬である（本邦未承認）。NEOTALA試験はgBRCAmt HER2陰性早期乳がんを対象として、talazoparib 1mg/日を24週間術前薬物として内服する単アームのphase Ⅱ試験である。病理学的完全奏効（pCR）率を主要評価項目とし、pCRは浸潤がんの遺残がないものと定義された。当初112例を予定症例数としていたが、進捗が悪かったため60例に修正された。最終的に61例が解析対象となり、78.7％がBRCA1を、21.3％がBRCA2 を有していた。talazoparibを80％以上内服し、手術を受けてpCRの評価が可能であった症例がevaluable populationとされ、48例（78.7％）が該当した。evaluable populationにおけるpCR率は45.8％であり、通常の術前化学療法に匹敵するpCRが得られた。

　90％以上が20週以上talazoparibを内服できていた。有害事象は倦怠感、悪心、脱毛、貧血、頭痛が主なものであるが、Grade3の貧血を39.3％で認めており注意が必要である。

　あくまでphase Ⅱの結果が得られた段階であるが、今後はgBRCAmtにおいてはPARP阻害薬による術前薬物療法の開発が期待される。

70遺伝子シグネチャで超ローリスクであった症例の予後（MINDACT試験）

　早期乳がんでは術後薬物療法の適応が問題となる。とくにホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんではホルモン療法感受性の高い集団と化学療法感受性の高い集団が存在し、化学療法の適応を検討する試験が多数行われている。早期乳がんにおいてmRNAを測定し遺伝子シグネチャによる予後予測ならびに治療効果予測が研究されている。MINDACT試験もその1つであり、臨床的なリスク層別と腫瘍の70遺伝子によるgenomic riskによる層別化を実施し、臨床的あるいはgenomicのどちらかでハイリスクとなった症例を術後化学療法あり・なしにランダム化し、化学療法の上乗せを検証する臨床試験である。

　この発表では70遺伝子シグネチャでハイリスク、ローリスク、超ローリスクと分類された症例の予後を比較した。8.7年の観察期間中央値で、8年生存率はハイリスクで89.2％、ローリスクで94.5％、超ローリスクで97.0％であった。超ローリスクとローリスクの比較ではHR 0.65（95％CI：0.45～0.94）と、ローリスクと比較しても超ローリスクは非常に良い予後を有していた。8年乳がん特異的生存は超ローリスクで99.6％（ローリスクでは98.2％）であり、きわめて良好であった。超ローリスクであった症例の特徴として、50歳以上、リンパ節転移陰性、腫瘍径2cm以下、グレード1 or 2、ホルモン受容体陽性HER2陰性のサブタイプなどが挙げられた。16％は一切の術後治療を受けていなかった。

　遺伝子シグネチャで超ローリスクであった場合に臨床的リスクがどのように影響するかについても検討され、遠隔転移については2.6％程度、乳がん特異的生存には差を認めなかった。超ローリスクで術後無治療の場合の8年無遠隔転移生存は97.8％、ホルモン療法のみでも97.4％であった。文字通り、超ローリスクは非常に良好な予後を持っており、再発のリスクはきわめて低いといえる。超ローリスクでは術後ホルモン療法すら不要である可能性があり、less toxicな治療開発（というよりも治療省略）が進む領域といえよう。

術前化学療法でpCRが得られなかったトリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術後プラチナ製剤とカペシタビンの比較第III相試験（EA1101試験）

　近年、術前化学療法の治療効果（pCRかnon-pCRか）によって術後治療を変更するレスポンスガイド治療が広く実施されるようになっている。HER2陰性乳がんではCREATE-X試験で、non-pCRの場合にカペシタビン1,250mg/m² 2週投与1週休薬6～8コースが、無治療と比較してDFS、OSを改善し、とくにTNBCにおいて良好な傾向であったことが示されており（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）、HER2陽性においてもnon-pCRの場合に術後治療をT-DM1に変更することが、DFS、OSを改善することが示されている（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628.）。

　本試験はTNBCで有望とされているプラチナ製剤のnon-pCRにおける有効性を検証した試験である。PAM50を用いたTNBCのサブタイピング（basalとnon-basal）も実施されている。プラチナ製剤（CBDCA AUC 6またはCDDP 75mg/m²）4サイクルと、カペシタビン1,000mg/m²  2週投与1週休薬（米国で通常使用されている用量）6サイクルに1：1に割り付けられた。当初は無治療群が設定されていたが、CREATE-Xの結果を受けて2群比較とされた。主要評価項目はiDFSで、プラチナ製剤のカペシタビンに対する非劣性が証明された場合に優越性を検証するハイブリッドデザインが（なぜか）採用された。5回目の中間解析でプラチナ製剤とカペシタビンのHRは1.09であり、非劣性が示されないと判断され、効果安全性委員会に中止が勧告され試験中止となった。中止時点で308例が登録され、78％がbasalタイプであった。

　主要評価項目の3年iDFSにおいて、プラチナ群の42％に対しカペシタビン群は49％（HR：1.06、95％CI：0.62～1.81）であり、プラチナ群のカペシタビン群に対する非劣性は示されなかった。basalとnon-basalの比較では3年iDFSは45.8％ vs.55.5％（HR：1.71、95％CI：1.10～.67）であり、non-basal群で有意に良好であった。また、non-basal群では、よりカペシタビンで良好な傾向を認めた。無再発生存やOSは両群間での差を認めなかった。有害事象はプラチナ群で貧血や白血球減少が多く、カペシタビンで下痢や手足症候群が多かったが、Grade3以上の有害事象の頻度は低かった。

　プラチナ製剤はTNBCにおいてpCR率を改善するなど、有効性が期待される薬剤であっただけに、本試験の結果は残念であった。今後もnon-pCRのTNBCに対してはカペシタビンの術後薬物療法が標準である。一方この領域では術前化学療法に免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されるなど、さまざまな薬剤の開発が活発に進んでいる。non-pCRの術後薬物療法についてもアンメットニーズが増加している。

ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がんに対するパルボシクリブ+フルベストラント療法のOSアップデート（PALOMA-3）

　ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がんでは、ホルモン療法とCDK4/6阻害薬の併用が標準治療となっている。PALOMA-3試験は術後内分泌療法、あるいは転移乳がんに対する内分泌療法中に増悪を認めた症例を対象に、パルボシクリブ+フルベストラントの優越性を検証した二重盲検化比較第Ⅲ相試験である。主要評価項目のPFSで優越性を示し、すでに本邦でも承認され日常臨床で使用されている。また、OSにおいては統計学的有意差を示せなかったものの、パルボシクリブ群で良好な傾向であった（Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018;379:1926-1936.）。今回の発表はそのOSデータのアップデートである。

　44.8ヵ月の観察期間中央値で、全生存期間中央値（MST）は34.9ヵ月vs.28.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.64～1.03、p＝0.0429）であり有意差を認めなかったが、観察期間中央値73.3ヵ月では34.8ヵ月vs.28.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.65～0.99、p＝0.0221）であった。5年生存率はパルボシクリブ群で23.3％に対し、プラセボ群では16.8％であった。サブグループ解析では、前治療のホルモン療法に感受性がある、化学療法を受けたことがない、内臓転移がない、閉経後、無病期間24ヵ月以上などが挙げられた。これを基に、進行乳がんに対する化学療法のあり・なしでの追加解析が実施され、化学療法歴のない症例ではパルボシクリブ群でMST 39.3ヵ月に対しプラセボ群で29.7ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.55～0.92、p＝0.008）とパルボシクリブ群で良好であったが、化学療法歴がある場合は24.6ヵ月vs. 24.3ヵ月と両群間の差を認めなかった。

　また、この発表ではctDNAを用いたESR1、PIK3CA、TP53の変異の有無による探索的な解析が実施された。ESR1、PIK3CA、TP53変異はそれ自体が予後因子であるが、パルボシクリブはこれらの遺伝子変異の有無にかかわらずOSを改善させる傾向を認めた。

　今回の結果はこれまでの報告と同様であり、パルボシクリブ+フルベストラント療法は、変わらずホルモン療法2次治療の標準治療の1つであり続けるであろう。

　

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レポーター紹介

下村 昭彦 ( しもむら あきひこ ) 氏
国立国際医療研究センター　がん総合診療センター　乳腺・腫瘍内科/臨床ゲノム科

[ レポーター紹介 ]
山下 奈真（やました なみ ）

2002年3月　東北大学医学部卒業
2002年4月　麻生飯塚病院（初期研修医、外科系後期研修医、外科医員）
2008年4月　済生会福岡総合病院 外科
2009年4月　九州大学大学院医学系研究科外科系専攻博士課程
2013年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2015年4月　九州大学大学院　九州連携臨床腫瘍学
2017年4月　九州大学大学院　消化器・総合外科　乳腺グループ
2019年6月　Dana-Farber Cancer Institute（DFCI）, Medical Oncology, Postdoctoral fellow

　一般外科・乳腺外科での臨床医としての経験、大学院進学を経て、米国Dana-Farber Cancer Instituteに留学中の山下 奈真氏に、米国での研究環境、キャリア構築、ボストンでの生活などについてレポートいただきます。第1回ではご自身が留学を決めた経緯から、留学に備えて行った準備がどのようなものだったか、お伺いしました。

　

臨床医が研究をする意味とは？

　臨床医である私が、なぜ研究をしようと思うようになったのか？ 臨床医が研究するということの意義を少し考えてみたいと思います。もともと大学時代より基礎研究に興味がありました。ただし、ライフワークにできるかどうか？ という点については懐疑的ではあったので、大学3年、6年時に海外での基礎研究とはどういったものなのかを体験する目的で米国のCold Spring Harbor Laboratory, Massachusetts Institute of Technologyに短期間でしたが研究留学をしたところ、当時の指導医のお陰もあり、基礎医学に対する畏怖の念はありつつも、いつか基礎研究を行ってみたいと思うようになりました。ただ、もう少し、臨床での問題点を自分なりに明らかにし、それを解決できたらと考えたため、臨床への道を歩み始めました。

　臨床現場に出て、脇目も振らず一般外科研修に没頭した5年間。ある程度いろいろな業務をスムーズにこなせるようになった頃、30代のトリプルネガティブ乳がん患者さん2名が目の前で命を落としました。できうる限りのことは当時のスタッフで検討し行ったのですが、助けられませんでした。ただ、なぜ助けられなかったのか、何かを知っていたら、もっと良い治療ができていたのではないかという不全感。その時の自分には、その「なぜ」を解決する術、考えるresourceが何もないという壁に突き当たり、基礎研究をするために大学院に入学しました。

　大学院ではトリプルネガティブ乳がんの多様性に焦点を当てた研究を行いました。研究をしたから普段の診療が急に変わる訳ではないですが、乳がんのbiologyを理解し、今後の乳がん診療の展望を意識しつつ、診療に従事することで臨床の奥行が出てくるのかと思います。臨床現場のclinical seedsの拾い上げ、benchでの検証、bed sideへのtranslation、この一連の流れは診療を続ける限り臨床医の使命だと今では考えています。

　

医師になって17年、突如やってきた留学のチャンス

　大学院生活が終わり、7年間は細々と研究をしながらでしたが、大部分は臨床に従事する日々が続きました。リーダーシップ研修を含め臨床留学をしたいという思いもあり、2017年に応募した外科学会のISTPプログラムの最終選考に残りIELTS対策をしていた時のことです。2019年2月に突然、森教授よりDFCIでポストの空きが出たので研究してみないか？ とご提案いただき、気がつけば5月には渡米しておりました。ということで、留学の機会は突如やってきました。医師となって早17年が経っておりました。

　

英語力の向上・維持のために実際に取り組んだこと

　留学を視野に入れている方は、いつ留学してもいいように、日頃より英語力の向上、維持は必要です。私の場合は各学会での英語セッションでの発表、年最低一回海外学会での発表、ESMO/ASCO共催の研修プログラム、IELTS受験、オンライン英会話（Callan Method）を通じて、常に英語を必要とする状況を作るようにしていました。

　留学に際しては、VISA、施設の雇用条件に英語技能のrequirementがそれぞれあるので、それに従い、英語検定試験を受ける必要があります。多くの場合、TOEFL、IELTS （英国臨床留学の場合はUKVI/academic module）, Cambridge英検等が適応されます。いずれの試験も「Listening」「Reading」「Speaking」「Writing」4技能試験で、とくにoutputが苦手な日本人は「Speaking」「Writing」対策を行う必要性があります。

　

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