カテゴリー: SERIES

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

関連先行研究論文引用の実際（Introduction編）

　前回は関連研究論文の内容のまとめ方のポイントと、自身の臨床研究論文で引用する際の要点について解説しました。今回は、関連先行研究論文引用の実際について、筆者らがこれまで出版した実際の臨床研究論文における実例を挙げながら解説します。

　まず、例に挙げるのは、慢性腎臓病（CKD）患者をP（対象）とした末期腎不全（ESKF）発症予測モデル研究論文です^1）（第2回参照）。この研究は日本全国の大規模病院17施設というS（セッティング）で行われました。この論文の“Introduction”では下記のように関連先行研究論文を引用しています。

“Tangri et al. developed and validated clinical prediction models (CPMs) for the progression of CKD at stages 3–5 to ESKF, using data from two Canadian cohorts of patients referred to nephrologists.^2）”

　「Tangriらは、腎臓内科医に紹介されたカナダの2つの患者コホートのデータを用いて、ステージ3-5のCKDからESKFへの臨床予測モデル（CPMs）を開発し、検証した。」

　引用した論文のP（対象）やD（研究デザイン）、さらにS（セッティング）についても述べています。

　そのうえで、

“These CPMs have been validated in a cohort of European patients with CKD^3）, as well as patients in other regions^4）”

　「これら臨床予測モデルはヨーロパや他の地域の患者でも検証されている。」

“That validation study included Japanese patients. However, they only included a general local population cohort ^{5, 6）}and a local CKD cohort^7）.”

「この検証研究には日本人患者も含まれているが、一般住民コホートと一地方のCKDコホートのみのデータである。」

とこれまでの研究の限界を強調し、筆者らの臨床研究は日本の大規模多施設というセッテイング（S）で行われた、という新規性を述べています。

　もう一つの実例は、出版済みのランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）を用いて、筆者らが定量的統合（メタアナリシス）した、コクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）です。この論文では、透析患者をP（対象）に、アルドステロン受容体拮抗薬投与を行ったI（介入）群とプラセボもしくは標準治療というC（対照）群で、臨床的予後や有害事象などのO（アウトカム）について比較しました⁸⁾。この論文の“Background”における、関連先行研究論文の引用の抜粋を下記に示します。

“Quach 2016 published a non‐Cochrane systematic review that involved a meta‐analysis of nine studies (829 patients) testing the safety and efficacy of aldosterone antagonists in people receiving dialysis^9）”

　「Quachらは2016年に透析患者を対象としたアルドステロン受容体拮抗薬の安全性と有効性を検証した9つのRCT（対象患者数829人）をメタアナリシスした非コクランSRを出版している。」

　過去に行われた関連先行SRの対象（P）であるRCTの数（および対象患者数）を記述したうえで、

“Indeed, since completion of the review by Quach 2016, a new, large RCT (n = 258) has been published, which assesses the long‐term (two years) effects and adverse events in this population^10）.”

　「QuachらによるSRの出版以降も、透析患者における（アルドステロン受容体拮抗薬の）長期（2年間）の有効性と有害事象を検証した、新しい大規模RCT（対象患者数258名）が出版されている。」

と述べ、筆者らが行った新規SRのP（対象）に該当し、かつこれまでのメタアナリシスの結果をアップデートし得る新たなRCTの出版が、先行SRの出版後も増え続けていることを強調しています。また、先行SR^9）では設定されていなかった臨床的に重要なO（アウトカム）も、筆者らの新規SRでは検証したと述べ、本SR施行の臨床的意義と新規性を主張しました。

　 これまで述べてきたとおり、関連研究レビューの段階から「Key論文」を選定し、そのポイントをまとめておくことによって、以下のようなご利益があります。あなたのRQ（リサーチ・クエスチョン）のテーマについて、何がわかっていて、まだ何がわかっていないのか、そしてあなたが行う研究によって、何が新しい知見として追加される（かもしれない）のか、がはっきりとしてきます（第2回参照）。その結果、今回実際の例をお示ししたように、臨床研究論文の“Introduction”の重要な構成要素の記述につながるのです。

　

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【 引用文献 】

• 1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23(2):189-198.
• 2）Tangri N et al. JAMA. 2011;305:1553–9.
• 3）Peeters MJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1773–9.
• 4）Tangri N et al. JAMA. 2016;315:164–74.
• 5）Iseki K et al. Kidney Int. 2003;63:1468–74.
• 6）Iseki K et al. Hypertens Res. 2007;30:55–62.
• 7）Nakayama M et al. Clin Exp Nephrol. 2010;14:333–9.
• 8）Hasegawa T et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021; Issue 2. Art. No.: CD013109.
• 9）Quach K et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-8.
• 10）Lin C et al. J Clin Hypertens. 2016;18(2):121-8.

【 参考文献 】

• 1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
• 2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
• 3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
• 4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
• 5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.
• 6）康永 秀生. 必ずアクセプトされる医学英語論文．金原出版；2021.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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バックナンバー

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
大場 　崇旦（おおば たかあき ）

2009年3月 信州大学医学部医学科卒業
2009年4月 JA長野厚生連長野松代総合病院初期臨床研修
2011年4月 信州大学医学部外科学教室医員
2013年4月 信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野医員
2017年3月 信州大学大学院医学系研究科修了 博士号（医学）取得
2018年8月 Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Center for immunotherapy, Postdoctoral fellow
2020年8月 信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野診療助教

　外科医としてキャリアをスタート後、米国Roswell Park Comprehensive Cancer Centerに基礎研究留学され、現在は帰国して信州大学外科学教室で乳腺内分泌外科学分野の診療助教として勤務する大場 崇旦氏に、日米の研究環境の違い、帰国後のキャリアプランニングなどについてレポートいただきます。第4回では帰国後のキャリアの考え方や、留学を経て変わったことについてお伺いしました。

　

元の病院に戻る＝日本人特有の考え方!?

　ちょうど丸２年間の留学期間を終え、現在は信州大学医学部附属病院乳腺・内分泌外科にて診療を行っております。当然ではありますが、留学中のような研究漬けの生活というわけにはいかず、正直、日々の診療業務に追われ、ただ時が流れていく毎日です。大学病院ですので、臨床・教育・研究の３本柱でやっていかねばならず、研究のみに集中すればよかった留学中からは考えられないような生活を送っています。今後はこの３本柱をバランスよくこなしていかねばならないと感じています。

　留学中には、ポスドクの後はどうするんだ？ と、よく周りから聞かれました。日本に帰国して、元の病院に戻る予定と言うと、どうして戻るんだ、ステップアップしないのかとみんなが不思議そうにしていました。どんなポジションでも常にキャリアアップを目指しているアメリカ人のメンタリティからすると、お世話になった場所に戻るという、日本人的なメンタリティは理解不能のようでした。一方で、私はマンパワー苦しい中、留学に出させてもらったという事情もあり、自分としては戻る以外の選択肢が浮かばず、そんなところからもやっぱり自分は日本人なんだなぁと感じたものでした。

　

桁違いのグラント額、基礎研究分野での日本の立ち位置

　留学を経て変わったことは、グローバルな視点から日本の置かれている現状を意識できるようになったことがまず挙げられると思います。日本で生まれ、日本で生活していると、あまり不自由なこともなく生活できてしまうためか、未だに「Japan as No.1」の時代が続いているのではと錯覚してしまうこともありますが、少なくとも基礎研究の世界では、完全に世界からは置いてけぼりをくらっているような現状であるかと思います。

　数多のノーベル賞受賞者を輩出しているように、研究者としての資質で劣っているわけではないとは思います。その原因は、日本の基礎研究者を取り巻く環境にその問題があるのではないかと思っています。米国でのグラントの額などは日本と比べると本当に桁違いで、研究者として生き残っていくのは大変ですが、大規模なグラントを獲得できればあれやこれやと日本では考えられないような研究展開が可能、ということを実際に見て感じました。また、研究者が集める社会的尊敬も、日米では大きな差があるように感じました。今後は、日本の研究者の生活がよりよくなっていくことを願っています。

　

家族にとっても貴重な経験に

　また、自分だけでなく、家族にとってもアメリカでの２年間の生活は人生においてとても貴重な期間になったのではないかと思います。子供の言語習得能力は高く、現地校で英語のnative speakerと普通にコミュニケーションをとっていたため、英語の発音に関しては完全に負けました。また、現地校には様々な人種の子供が通っていたので、人の多様性への理解も自然に身についているのではないかと思います。肌色のクレヨンを持って、「なんでこれが肌色なの？ アービー（インド人の友達）の肌は違うじゃん。おかしいよね。」と言っており、日本で生活していたら身につかない感覚なんだろうなぁと、感じました。

　

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｜企画・制作｜ケアネット

2021年6月4日から8日まで開催されたASCO2021 Virtual Scientific Programの乳がん領域の旬なトピックを、国立がん研究センター中央病院の下井 辰徳氏がレビュー。

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レポーター紹介

下井 辰徳 ( しもい たつのり ) 氏
国立がん研究センター中央病院　腫瘍内科

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

「Key論文」の選定

　前回は関連研究レビューの際に有用な文献管理ソフトについて、EndNote®の使用方法を例に挙げ説明しました。今回は、作成した文献情報（ライブラリ）の関連研究レビューにおける活用方法について解説します。

　収集した関連研究論文を文献管理ソフトに取り込んだら、まずは論文のタイトルとアブストラクトを読んでみましょう。筆者はこの段階で、個々の文献情報（レコード）と自身のリサーチ・クエスチョン（RQ）との関連や重要性の程度を暫定的にRating（評点付け）します。EndNote®では、レコード毎に重要度を5段階（★）でRatingし、一覧化した文献情報（ライブラリ）内でレコードをRatingでソート（並び替え）することができます。高いRatingを付けたレコードは「Key論文」候補として読み込みます。ここで言う、「Key論文」とは自身の臨床研究論文の“Introduction”や“Discussion”などで引用する可能性のある先行研究論文、とします。

　EndNote®には、レコードごとにResearch Note（研究メモ）という自由に書き込めるフィールドがあります。筆者は、先行研究論文を読み込む際に、以下のポイントについてまとめて、Research Noteに記載するようにしています。

Design（研究デザイン）
Setting（セッテイング）
Patients（対象）
Exposure（曝露要因）もしくはIntervention（介入）
Comparison（比較対照）
Outcome（アウトカム）
Result（研究結果）
Interpretation（結果の解釈）

　D（研究デザイン）は、連載第6回で少し触れました「介入研究」と「観察研究」に大別される臨床研究の「型」です。「介入研究」の代表的な「型」がランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）です。「観察研究」はC（比較対照）を置くかどうかによって、Cのない記述的研究と、Cのある分析的観察研究に分類されます。分析的観察研究には、E（曝露要因）とO（アウトカム）を一時点で観察し測定する横断研究と、EとOを縦断的に観察、測定する縦断研究に分かれます。

　コホート研究は縦断的研究であり時間の流れに沿ってまずEを測定し、その後の時点でのアウトカムを観察、測定しますが、分析的観察研究の「王道」とも言える臨床研究の「型」です。

　また、これらの一次研究で発表済みの論文データを対象としてまとめた二次研究がシステマティックレビューです。メタアナリシスとは個々の論文の研究結果を定量的に統合する際に用いられる解析手法です。システマティックレビューとメタアナリシスはほぼ同義に使われることもありますが、定量的統合（メタアナリシス）を行わない（行えない）定性的なシステマティックレビューもあります。

　S（セッティング）とは、研究の行われた場、言い換えると、P（対象）のサンプリングが行われた場のことです。

　筆者は、R（研究結果）は用いられた統計解析手法を含めて図表を中心に、とくに自身の臨床研究と関連するような知見を主にまとめています。さらに、I（結果の解釈）についても、その研究の長所や限界を踏まえて付記するようにしています。

　

関連先行研究論文引用の要点

　実際の臨床研究論文では関連する先行研究論文を羅列して多く引用すれば良いというものではありません。引用できる文献数は専門雑誌ごとに違いますが、一般的に30本から多くても50本程度に制限されています。したがって、自身の研究との関連性や重要度を勘案して引用する先行研究を厳選する必要があります。

　先行研究の内容を長々と解説する必要もありません。できるだけ簡潔に、関連する先行研究論文で得られている知見を記述することが重要です。その際に、前述したResearch Noteでまとめた先行研究のポイントの記載が活かせます。引用した先行研究の内容を短くまとめて記述するのですが、そのD（研究デザイン）、S（セッティング） やP（対象）なども示すことで、伝えられる情報量が豊富になります。その上で、自身の臨床研究の新規性や得られた結果と先行研究の知見との相違（もしくは一致）を論文で議論するのです。 次回は、関連先行研究論文引用の実際について実例をいくつか紹介し、解説したいと思います。

　

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【 参考文献 】

• 1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
• 2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
• 3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
• 4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
• 5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
大場 　崇旦（おおば たかあき ）

2009年3月 信州大学医学部医学科卒業
2009年4月 JA長野厚生連長野松代総合病院初期臨床研修
2011年4月 信州大学医学部外科学教室医員
2013年4月 信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野医員
2017年3月 信州大学大学院医学系研究科修了 博士号（医学）取得
2018年8月 Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Center for immunotherapy, Postdoctoral fellow
2020年8月 信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野診療助教

　外科医としてキャリアをスタート後、米国Roswell Park Comprehensive Cancer Centerに基礎研究留学され、現在は帰国して信州大学外科学教室で乳腺内分泌外科学分野の診療助教として勤務する大場 崇旦氏に、日米の研究環境の違い、帰国後のキャリアプランニングなどについてレポートいただきます。第3回では米国の基礎研究の研究環境と、日米の研究者の生活の違いについてお伺いしました 。

　

病院併設の研究センターならではの強みとは

　留学先であるRoswell Park Comprehensive Cancer Centerは1898年に創設された歴史ある国立のがん研究センターです。細胞培養の経験のある人ならご存じのはずのRPMI培地はRoswell Park Memorial Institute mediumの略でその名の通り、Roswell Parkで開発されたもののようです。恥ずかしながら、渡米するまでそのことを知らなかったのですが、Roswell ParkでRPMI培地を使うたびになんだか歴史の重さを感じたものです。

　話は逸れましたが、Roswell Parkには研究所だけでなく病院も併設されており、こちらは2019年の米国内の最高のがん病院のリストで14位にランクインされておりました。病院も併設されていることからtranslational researchが盛んで、基礎研究で得られた知見を基にすぐに臨床試験に進んだり、もしくは動物実験で得られたdataをすぐに臨床検体で解析する、などといったことに対するアクセスが非常によかったと思います。実際に、我々もマウスモデルで得られたdataを、肺がん患者の血液サンプルを用いて解析したことで、肺がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の効果予測バイオマーカーを同定することができました（Nat Commun. 2021;12(1):1402）。

　

常にオープンなBossの部屋の扉、多様なメンバーと交流可能なラボのデザイン

　研究スペースはオープンラボシステムであり、だだっ広いスペースにいくつものラボのポスドクが共生するようにデザインされており、おかげで他のラボのメンバーとの交流もできたし、試薬などが足りなくなってしまった時はお互いに助け合ったりすることができました。また、週に1回ラボ全体のミーティングがあり、毎回2人が研究の進捗状況を報告する機会があり、だいたい2ヵ月に1回くらい、出番が回ってきました。時には炎上することもありましたが、これが英語でプレゼンテーションするよい勉強の機会になったように思います。幸い、Bossの部屋の扉はいつもオープンになっており、部屋におられることが多かったので、ささいなことでも困ったことがあればすぐに直接相談できる環境にあったことも大変恵まれていた環境であったのだな、と感じています。

　

オンオフのはっきりとした研究生活で、なおかつ結果も出すすごさ

　日米の研究者の生活の大きな違いは、やはり何といっても休日に対する考え方の違いでしょうか。米国では土日は完全にOffということが当たり前で、土日のラボ内に人をみかけることがほぼありませんでした。金曜の昼頃からなんとなく皆、浮足立ってきて、夕方には ‘Have a good weekend’ という感じです。土日にもラボに顔を出しているのは、自分も含め、中国、韓国、インドなどからのアジア系の研究者だけだったように記憶しています。

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

文献管理ソフト活用のススメ

　これまでの連載第4回から第6回では、関連研究レビューのはじめのステップとして、診療ガイドラインの活用法について解説しました。すでにこの時点で、架空の臨床シナリオに基づいたわれわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）に関連する先行研究論文が10編以上リストアップされています。学会発表にとどまらず英文原著論文出版まで見据えると、関連研究文献の管理はRQをブラッシュアップする段階から始めたいものです。

　何はともあれ、関連研究文献の管理には、文献管理ソフトの活用を強くお勧めします。文献管理ソフトを使うことにより、関連研究の文献情報の収集や閲覧を一元的に管理することができます。単に関連研究論文PDFをパソコンにダウンロードしフォルダに保存しただけでは、参照したい時に、お目当ての論文を探し出すだけでも時間を浪費します。文献管理ソフトでは、収集した文献それぞれの論文タイトル、著者情報、アブストラクト、そしてフルテキストPDF（入手可能な場合）を一元的に管理し閲覧することができます。

　それだけでなく、文献管理ソフトは論文執筆の際の引用文献リスト（レファレンス）の作成に大変役立ちます。レファレンスは専門雑誌ごとにそのフォーマットが異なります。したがって、投稿論文がリジェクトされてしまい投稿先の雑誌を変更する度に、フォーマット調整が必要となります。手動でこのような編集をするのには多大な労力がかかりますが、文献管理ソフトを用いるとこの作業がほぼ自動化でき、とても便利です。

　

文献管理ソフト活用の実際

　文献管理ソフトは近年多くのアプリケーションが出てきていますが、筆者はロングセラーの文献管理ソフトで、現在でもスタンダードとされているEndNote®を使用しています。EndNote®は30日間無料トライアル版もありますので、ここではEndNote®を例として、筆者の文献管理ソフトの使い方を簡単に説明させていただきます。

　まずは、第6回でリストアップした引用文献を文献管理ソフトウエアにとりこんでみましょう。はじめに、EndNote®を起動して新規ライブラリを作成し、パソコンの任意の場所にライブラリファイルを保存します。次に、第3回で少し触れましたが、関連研究論文の1次情報源としてPubMedを使用します。PubMedのトップページの画面中央の”Find”という項目の下に[Single Citation Matcher]というリンクがあります。引用文献の記載のとおり、書誌情報（雑誌名、出版年、巻、号、最初のページ、など）を入力すると該当する文献がヒットします。その画面上部にある[Send To]をクリックし、プルダウンから[Citation manager]を選択、[Create File]をクリックします。EndNote®を起動した状態で保存されたファイルを開くと、現在開いているライブラリに文献情報（レコード）が取り込まれます。

　さらに、EndNote®の[Find Full Text]機能を使うと、ワンクリックでオンライン公開されているフルテキストPDFを検索、自動ダウンロードされ、レコードに添付されます。PDFがダウンロードされるのではなく、フルテキストにアクセス可能なURLがレコードに追加される場合もあります。その場合はそのURLのリンクを開き、フルテキストPDFをダウンロードしてレコードにドラッグ＆ドロップすることにより添付できます。大学などの所属施設のネットワークに接続していると、オープンアクセスジャーナルだけでなく、所属施設の図書館などが機関契約している電子ジャーナルから、フルテキストPDFが自動ダウンロードできる場合もあります。

　上記の工程を行うことにより、収集した文献それぞれの書誌情報、アブストラクト、フルテキストPDF（入手可能な場合）を一覧できるようになります。次回は、この一覧化した文献情報の関連研究レビューでの活かし方について解説したいと思います。

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講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　 遺伝子パネル検査の広がりやオラパリブの適応拡大により、遺伝性腫瘍の診療は大きな変化の中にあります。HBOCの予防的切除が保険適用となって約1年、昭和大学病院 乳腺外科教授/昭和大学病院ブレストセンター長の中村清吾氏に、今、現場の医師に求められる対応についてお話いただきます。
　 第4回では、 ゲノム検査の今後の広がりについてお伺いしました。

　

ゲノム検査の今後の広がりについて

　

[演者紹介]

中村 清吾（なかむら せいご）

[所属・役職]
昭和大学病院 乳腺外科教授/昭和大学病院ブレストセンター長

[学会・役職]
日本乳癌学会理事長
日本外科学会理事
NPO法人日本乳腺甲状腺超音波医学会（JABTS）監事
NPO法人日本HBOCコンソーシアム理事長
NPO法人日本乳がん情報ネットワーク代表理事
日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会副理事長
日本癌治療学会代議員
日本医学会評議員
Breast Surgery International （BSI）カウンシルメンバー

[ レポーター紹介 ]
大場 　崇旦（おおば たかあき ）

2009年3月 信州大学医学部医学科卒業
2009年4月 JA長野厚生連長野松代総合病院初期臨床研修
2011年4月 信州大学医学部外科学教室医員
2013年4月 信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野医員
2017年3月 信州大学大学院医学系研究科修了 博士号（医学）取得
2018年8月 Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Center for immunotherapy, Postdoctoral fellow
2020年8月 信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野診療助教

　外科医としてキャリアをスタート後、米国Roswell Park Comprehensive Cancer Centerに基礎研究留学され、現在は帰国して信州大学外科学教室で乳腺内分泌外科学分野の診療助教として勤務する大場 崇旦氏に、日米の研究環境の違い、帰国後のキャリアプランニングなどについてレポートいただきます。第2回では留学直後、学生時代は避けがちだったという免疫学に英語で真っ向から向き合った苦労や、実際の研究内容についてお伺いしました。

　

がん免疫研究に特化したラボで研究生活スタート、最初の関門となったのは…

　留学先のlabであるRoswell Park Conmprehensive Cancer Center, Center for immunotherapyはその名の通り、がん免疫の研究に特化した研究室でした。免疫チェックポイント阻害薬の登場以降、がん治療をrevolutionizeしたがん免疫療法は米国でもhot topicとなり、悪性黒色腫や肺がんといった免疫療法が効きやすいがん腫に対する研究はものすごい勢いで進み、多くの知見が得られていますが、留学した当時の2018年は、乳がんや膵がんといった免疫療法抵抗性のいわゆる“cold tumor”に対する研究がまさにがん免疫研究のhot topicとなっているように感じました。

　しかし、ここにきて学生時代から免疫学というと、なんとなく難しそうだなと避けてしまい、しっかり勉強してこなかったことを後悔したものです。免疫学の「め」の字も知らずに渡米してしまったようなものですから、留学当初はとても苦労しました。おそらく日本語で考えても理解が難しい実験系を、英語で説明し、説明され、考え、自分で行えるようになるまでには本当に大変でしたが、数ヵ月経ったころからはなんとか自分ひとりでできる実験が増えてきて、自分主導のprojectも任されるようになりました。

　

無我夢中で取り組む日々、良好な結果に思わず手が震えた経験も

　任された研究projectは、“抗原提示能力に特化したBatf3-dependent conventional type1 dendritic cells（cDC1）という特殊な樹状細胞を用いて、免疫療法抵抗性の乳がんを免疫療法反応性に変える”ことを目的とした研究で、臨床にも繋がりうるとても魅力的なprojectと感じました。

　 実際には乳がんマウスモデルを用いて、Flt3LというcDC1への分化に必要なサイトカインを腫瘍内に打ち込み、cDC1を腫瘍内誘導し、放射線治療や補助シグナルの刺激でそれらを活性化することで腫瘍特異的な免疫を誘導し、免疫チェックポイント阻害剤耐性を解除する、という内容の研究でした。初めて、この治療法をマウスに試して、腫瘍の大きさを確認に行った日のことは今でも鮮明に覚えています。本当にこれで腫瘍が小さくなるかなぁ、と半信半疑でラボに行きましたが、実際にマウスを手に取ってみると明らかに腫瘍が小さくなっており、思わず 「すごい…！」、と動物舎で声を出してしまい、手も震えました。

　 そこから先は、とんとん拍子で解析が進み、サイトカインの注入は毎日しなければならなかったので、平日、休日問わずにラボにいくのが当たり前にはなってしまいましたが、毎日結果を見るのが楽しみで、2年間の研究生活は本当に楽しく、充実したものであったと思います。無事に論文もpublishすることができました（Nat Commun. 2020 27;11(1):5415）。留学当初の苦労など忘れ、無我夢中で研究に取り組めた2年間は本当に幸せだったと思います。

　

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　 遺伝子パネル検査の広がりやオラパリブの適応拡大により、遺伝性腫瘍の診療は大きな変化の中にあります。HBOCの予防的切除が保険適用となって約1年、昭和大学病院 乳腺外科教授/昭和大学病院ブレストセンター長の中村清吾氏に、今、現場の医師に求められる対応についてお話いただきます。
　 第３回では、 施設間連携の考え方と日本の潜在的HBOC患者数についてお伺いしました。

　

施設間連携の考え方、日本の潜在的HBOC患者数とは？

　

[演者紹介]

中村 清吾（なかむら せいご）

[所属・役職]
昭和大学病院 乳腺外科教授/昭和大学病院ブレストセンター長

[学会・役職]
日本乳癌学会理事長
日本外科学会理事
NPO法人日本乳腺甲状腺超音波医学会（JABTS）監事
NPO法人日本HBOCコンソーシアム理事長
NPO法人日本乳がん情報ネットワーク代表理事
日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会副理事長
日本癌治療学会代議員
日本医学会評議員
Breast Surgery International （BSI）カウンシルメンバー

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

「観察研究」と「介入研究」

CQ： 慢性腎臓病（CKD） の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？
推奨 ： CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B 1）。

　前回までに、設定したCQに類似する上記のCQの記載と回答（推奨）を、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」で見つけ、本文の解説を読み込みました。解説文（筆者がまとめた概要）では、下記のように先行研究を引用して、CKD患者における食事療法（低たんぱく食）に関するエビデンスが述べられています。

• ・CKD患者におけるたんぱく質制限による腎保護効果は、これまで多くのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）^1-11）や、それらを統合（メタ解析）した、いくつかのシステマティック・レビュー^12-18）で検討されている。
• ・CKD患者（とくに糖尿病非合併例）に対するたんぱく質制限は、腎機能低下抑制に有効な可能性がある。

　RCTやシステマティック・レビューといった臨床疫学用語が出てきたので、ここでは臨床研究の「型」について簡単に解説してみたいと思います。

　臨床研究の「型」は「観察研究」と「介入研究」に大別されます。「観察研究」では研究目的を意識した介入（I）は加えずに、ある疾患やそれに対する診療の実態をありのままに観察します。一方、「介入研究」は、研究者が研究の対象（P）に対して意図した介入（I）を加えたうえでアウトカム（O）を追跡します。

　「介入研究」は介入（I）を対象（P）にランダム（無作為）に割り付けるか否かによって、RCTとnon-RCTに分類されます。「介入」の効果を科学的に検証するためには介入（I）群と対照（C）群の「比較の妥当性」をできる限り担保する必要があります。「ランダム割付」によって、介入（I）群と対照（C）群の間でアウトカムに影響する可能性のある背景因子を揃えることが期待でき、高い「比較の妥当性」を得ることができます（non-RCTはこの「ランダム割付」という「介入研究」の最大の「強み」を活かしていないので、「介入研究」≒RCTと捉えて良いのではないか、と筆者は考えています）。

　

「内的妥当性」と「外的妥当性」

　また、前回まとめたように、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、上記のCQに対する推奨（回答）が根拠とするこれまでのエビデンスのひとつの限界として、以下のように言及されています。

・これらのエビデンスはほとんどが適格基準が厳しいRCTで示されたものである。また、腎臓専門医ならびに管理栄養士の指導の遵守率が高い状態の研究結果でもあり、CKD診療一般にあてはめることは難しい可能性がある。

　われわれが行おうとしている研究は「観察研究」です（連載第1回冒頭のダイアローグ参照）。「ランダム割付」した「介入研究」、いわゆるRCTは、介入（I）群と対照（C）群を公平に比較できることが期待されます。したがって、前述したとおりRCTは「比較の妥当性」が高く（別の言い方で、「内的妥当性」が高い、とも言います）、エビデンスレベルも「観察研究」より高く位置づけられています。

　それでは、「観察研究」の価値はRCTと比べて著しく低いのでしょうか、そんなことはありません。「内的妥当性」に対して「外的妥当性」という臨床疫学用語があります。「外的妥当性」とは、ざっくり言うと、ある特定の臨床研究で得られた結果を、その臨床研究で対象としたサンプル（研究対象集団）以外の集団に対しても当てはめることができるか、ということです（別の言い方で、「一般化可能性」、とも言います）。

　確かにRCTは前述したとおり「内的妥当性」には優れています。しかしRCTの適格基準を満たし、かつRCTの参加に同意する患者集団は、現実の一般的な診療で対象としている患者集団とかけ離れているかもしれません。なぜなら、RCTでは高齢者や重篤な併存疾患があるようなリスクの高い患者さんは適格基準を満たさず除外されてしまうことが多いからです。また、RCTへの参加に同意する患者さんは、そうでない患者さんに比べて健康意識が高く、日常の診療でも治療遵守の程度も高いかもしれません。

　このようなことから、一般にRCTは「内的妥当性」は高いけれども「外的妥当性」が低いことが多い、と言われます。「内的妥当性」と「外的妥当性」のバランスの観点から、われわれが行う「観察研究」でも新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）がはあると判断して、研究デザインの検討を前に進めて行きます。もちろん「観察研究」はRCTと比較して「内的妥当性」が低いことは否めません。研究デザインや統計解析計画で「観察研究」の「内的妥当性」を高める工夫についても、おいおい、解説して行きたいと思います。

　

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【 引用文献 】

• 1）Ihle BU et al. N Engl J Med 1989；321：1773-7.
• 2）Brouhard BH et al. Am J Med 1990；89：427-31.
• 3）Zeller K et al. N Engl J Med 1991；324：78-84.
• 4）Williams PS et al. Q J Med 1991；81：837-55.
• 5）Klahr S et al. N Engl J Med 1994；330：877-84.
• 6）Hansen HP et al. Kidney Int 2002；62：220-8.
• 7）Pijls LT et al. Eur J Clin Nutr 2002；56：1200-7.
• 8）Meloni C et al. J Ren Nutr 2004；14：208-13.
• 9）Koya D et al. Diabetologia 2009；52：2037-45.
• 10）Cianciaruso B et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052-61.
• 11）Garneata L et al. J Am Soc Nephrol 2016；27：2164-76.
• 12）Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954-61.
• 13）Pan Y et al. Am J Clin Nutr 2008；88：660-6.
• 14）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev 2009：CD001892.
• 15）Robertson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2007：CD002181
• 16）Nezu U et al. BMJ Open 2013；3：e002934.
• 17）Rughooputh MS et al. PLoS One 2015；10：e0145505.
• 18）Jiang Z et al. Int Urol Nephrol 2016；48：409-18.

【 参考文献 】

• 1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
• 2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
• 3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
• 4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
• 5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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