カテゴリー: SERIES

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出演：群馬県立がんセンター 乳腺科　藤澤 知巳氏
　　：呉医療センター 乳腺外科　　　重松 英朗氏

　術前補助療法で完全奏効となったcT1～2N0M0のHER2陽性乳がんに対する非切除治療を評価するJCOG1806/AMATERAS-BC試験が始まる。研究代表者の群馬県立がんセンター 藤澤知巳氏と研究事務局の呉医療センター 重松英朗氏に研究実施の背景と目標について聞いた。

　

AMATERAS-BC試験 実施の背景

　

AMATERAS-BC試験の概要

　

Q＆A：非切除療法の根拠は？

　

Q&A：完全奏効の証明は確実なのか

　

Q&A：非説療法後のフォローは？

　

レポーター紹介

藤澤 知巳 ( ふじさわ ともみ ) 氏
群馬県立がんセンター 乳腺科

重松 英朗 ( しげまつ ひでお ) 氏
呉医療センター 乳腺外科

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

診療ガイドラインとは

　 各専門分野の診療ガイドラインは、日本医療機能評価機構が運営するMinds*¹ガイドラインライブラリで検索することができます。診療ガイドラインはMindsでは以下のように定義されています。「診療上の重要度の高い医療行為について、エビデンスのシステマティック・レビューとその総体評価、益と害のバランスなどを考量して、患者と医療者の意思決定を支援するために最適と考えられる推奨を提示する文書」^1）。Mindsガイドラインライブラリでは無料で閲覧できない診療ガイドラインもありますが、ご自身のRQに関連する先行研究をレビューする際に、まずはじめにチェックしてみる価値のある質の高い2次情報源です。

*1：Medical Information Distribution Service

　

診療ガイドラインを活用した関連研究レビューの実際

　近年の診療ガイドラインは、1）クリニカル・クエスチョン（CQ）および、2）CQに対する回答の提示とその推奨グレード、という2段階構造で記述されています。下記は本連載で、これまでに作成してきた架空の臨床シナリオに基づいたCQです。

CQ：食事療法（低タンパク食）を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：慢性腎臓病患者
E：食事療法（低タンパク食）の遵守
C：食事療法（低タンパク食）の非遵守
O：腎予後

　例えば、このCQに関連した診療ガイドラインを、まずはPである「慢性腎臓病」をキーワードにMindsガイドラインライブラリで探してみましょう。すると、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」^2）が検索結果の筆頭に挙げられてきます。

　この診療ガイドラインの目次を見てみると、「第3章 栄養」のセクションで列記されているCQの中に、われわれのCQにかなり合致した下記の記載が見つかります。

CQ：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？
↓
推奨：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B 1）。

　推奨グレードは1）そのCQに対する回答の依拠するエビデンスの質と2）推奨の強さによって構成されます。推奨グレードの決定も含め、診療ガイドラインの作成にGRADE*システム^{3, 4）}という手法を用いることが、現在では世界標準となっています。GRADEシステムでは、1）エビデンスの質および2）推奨の強さが、下記のとおり、それぞれ4段階と2段階に格付けされています^4）。

*2：Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

1）エビデンスの質
A（高）　　　　：真の効果が効果推定値に近いことに大きな確信がある。
B（中）　　　　：効果推定値に対し中等度の確信がある。
C（低）　　　　：効果推定値に対する確信性には限界がある。
D（非常に低い）：効果推定値に対し、ほとんど確信がもてない。

2）推奨の強さ
1：強い推奨：推奨する。
2：弱い/条件付き推奨：提案する。

　この診療ガイドラインで挙げられた前述のCQに対する回答の内容は推奨グレードB1ですので、根拠となるエビデンスの質は中等度であるが強く推奨する、という意味合いになります。次回は、このCQに関する本文の解説を読み込んで、われわれが行う臨床研究で新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）があるかどうかを検討してみたいと思います。

　

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【 引用文献 】

1 ）福井次矢、山口直人 監修．Minds診療ガイドライン作成の手引き2014．医学書院．2014．
2 ）日本腎臓学会編集．エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018, 東京医学社.
3 ）Guyatt G et al. J Clin Epidemiol. 2011;64:383-94.
4 ）診療ガイドラインのためのGRADEシステム　第3版．中外医学社

【 参考文献 】

1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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[ レポーター紹介 ]

下村　 昭彦 ( しもむら あきひこ ) 氏
国立研究開発法人 国立国際医療研究センター 乳腺・腫瘍内科 / 臨床ゲノム科

　2020年12月8日から12月11日まで4日間にわたり、SABCS 2020がVirtual Meetingとして行われた。最近のSABCSは非常に重要な演題が多く、今回もプラクティスを変えるものもあれば、議論が深まるものも多かった。リバーウォークでステーキを食べながら議論はできなかったが、その分オンデマンド配信を繰り返し見て、何度も発表の内容を確認することが出来た。また、例年よりも多くのSpotlight Poster Discussionが設定されていたように思う。
　今回は、それらの演題の中から3演題を紹介する。

　

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RxPONDER試験

　2018年にTAILORx試験の結果が発表されて以降、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでリンパ節転移陰性の場合はOncotypeDXの再発スコア（recurrence score：RS）が25以下であれば原則として化学療法となった。一方、リンパ節転移陽性の場合のRSが低〜中間リスク（25以下）の場合の化学療法の上乗せ効果については閉経後女性に対する限られたデータのみしかなかった。

　RxPONDER試験は、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでリンパ節転移が1〜3個の症例を対象として、RSが25以下の場合に化学療法を実施する群と内分泌療法単独群とで化学療法の上乗せ効果を検証した試験である。統計学的にはやや複雑な手法が取られており、まずRSと化学療法の間に無浸潤疾患生存率（invasive disease free survival：IDFS）において連続的な相関関係があるかどうかを検証している。RSと化学療法の間に相関関係が示された場合は、RS 0～25の症例においてRSが化学療法の有効性を示す指標として結論付けられるとされた。相関関係が示されなかった場合はRSと化学療法がそれぞれ独立したIDFSの予後予測因子となるかを検証している。

　2011年2月から2017年9月の間に9,383例がスクリーニングされ、最終的に内分泌療法単独群に2,536例、化学療法群に2,547例が割り付けられた。両群の患者背景はほぼ均等であり、RS 0～13が40％強、RS 14～25が60％弱であった。リンパ節転移は1個が65％前後、2個が25％前後、3個は10％弱であった。化学療法とRSの相関関係については証明されなかった。続いて化学療法とRSはそれぞれがIDFSの予測因子であること（化学療法を実施したほうがハザード比[HR]が低く、RSが高いほうがHRが高い）ことが示された。

　全体集団の解析での5年IDFSは化学療法群で92.4％、内分泌療法群で91.0％（HR：0.81、95％CI：0.67～0.98、p=0.026）であり、化学療法群で有意に良好であった。引き続いて閉経状態での解析が実施された。閉経後では5年IDFSは化学療法群で91.6％、内分泌療法群で91.9％（HR：0.97、95％CI：0.78～1.22、p=0.82）と両群間に差を認めなかったが、閉経前では化学療法群で94.2％、内分泌療法群で89.0％（HR：0.54、95％CI ：0.38～0.76、p=0.0004）であり、化学療法群で有意に良好であった。RS 13までと14以上に更にサブグループに分けた解析も実施され、閉経後ではRSにかかわらず化学療法のメリットはなく、一方閉経前ではRSにかかわらず（RS 13までのほうが絶対リスク減少は減るものの）化学療法のメリットが認められた。リンパ節転移の個数による解析も同様であった。

　全生存（OS）においても閉経後は両群間に差を認めなかったが、閉経前では5年OSは化学療法群で98.6％、内分泌療法群で97.3％（HR：0.47、95％CI：0.24～0.94、p=0.032）であった。閉経前ではリンパ節転移陽性の場合は化学療法がOSに寄与することが示されたと言えよう。

　RxPONDER試験は今回のSABCSの演題の中で日常臨床に最もインパクトを与える試験であったと言える。

　

PENELOPE-B試験

　前回の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次総会では2つのCDK4/6阻害剤の術後治療への上乗せに関する試験が発表された。アベマシクリブを上乗せするMonarchE試験と、パルボシクリブを上乗せするPALAS試験である。MonarchE試験はpositive、PALAS試験はnegativeとなり、明暗を分けた。そんなわけで、パルボシクリブをレスポンスガイドで用いるPENELOPE-B試験も非常に注目された。

　PENELOPE-B試験はホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんに対し術前化学療法を実施した後に病理学的完全奏効（pCR）が得られなかった症例（non-pCR）を対象として、CPS-EGスコアというnon-pCRの予後を予測するスコア（J Clin Oncol.2011 May 20;29:1956-1962, Eur J Cancer. 2016 Jan;53:65-74.）が3以上のハイリスク、もしくは2で術後にリンパ節転移が陽性であるという、本試験でのハイリスク症例を対象として、術後に標準的内分泌療法に加えパルボシクリブ（125mg/日、day1～21内服、28日間隔）もしくはプラセボを同スケジュールで13コース内服し、IDFSにおいてパルボシクリブ群で良好であることを検証する優越性試験である。両群間の患者背景に大きな差はなかった。

　追跡期間の中央値が42.8ヵ月のデータが発表され、2年IDFSではパルボシクリブ群で88.3％に対してプラセボ群で84.0％とパルボシクリブ群で良好な傾向を認めたものの、3年IDFSでは81.2％ vs. 77.7％、4年IDFSでは73％ vs. 72.4％と両群間の差は認められなかった（HR：0.93、95％CI：0.74～1.17、p=0.525）。様々なサブグループ解析も実施されたが、パルボシクリブの上乗せ効果が認められた群はなかった。OSの中間解析結果も発表され、4年IDFSで90.4％ vs. 87.3％ （HR：0.87、95％CI：0.61～1.22、p=0.420）と両群間の差は認めなかった。

　PALAS試験では内服に関する規定が非常に厳しく、完遂率が32％と非常に低かったことがnegativeとなった理由ではないかと考察されていたが、PENELOPE-Bでは完遂率は80％であり必ずしも内服のアドヒアランスで結果が左右されたとは言えなさそうである。non-pCRに対して術後に化学療法を追加したり、治療薬を変更するというアプローチはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）やHER2陽性乳がんでは確立しているが、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんに対してはPENELOPE-Bが初の結果である。ひとつはnon-pCRの予後を推定する際にCPS-EGスコアが適切なリスク評価方法であったかということが重要である。CPS-EGスコアは術前と術後の病期と核異型度で予後を予測したものであり、病期の高いがん（あるいはダウンステージできなかったがん）では予後不良というある意味単純な事実を見ているだけかも知れない。また、ここには薬剤感受性の概念はなく、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんにおけるpCR率は低いことから、正確にリスク層別ができていなかった可能性は高いであろう。

　加えて、術後にCDK4/6阻害剤を内服する際の至適投与期間は不明である。MonarchEとPALASは24ヵ月、PENELOPE-Bでは12ヵ月であり、その投与期間は（同じ薬であっても）試験によって異なる。PENELOPE-Bは2年IDFSではパルボシクリブ群で良好な傾向を認めており、もしかするとパルボシクリブの内服は再発を遅らせる働きを持っているのかも知れない（がわからない）。

　

KEYNOTE-355試験

　乳がんでは他領域に遅れながらもTNBCを中心に免疫チェックポイント阻害薬の開発が進んでいる。とくに先行しているのが抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブと、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブである。KEYNOTE-355試験は前治療歴のないTNBCを対象として化学療法（アルブミン結合パクリタキセル[nab-PTX]、パクリタキセル[PTX]、またはゲムシタビン+カルボプラチン[GEM+CBDCA]）+ペムブロリズマブもしくは化学療法+プラセボを比較する第III相試験である。主要評価項目はPD-L1陽性集団（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団における無増悪生存期間（PFS）、PD-L1集団とITT集団におけるOSとされた。前回のESMO年次集会では主たるPFSの解析が発表され、SABCSではレジメンごとのサブグループ解析を含めて566例がペムブロリズマブ群に、281例がプラセボ群に2：1に割り付けられた。CPS≧1のPD-L1陽性が約75％、CPS≧10のPD-L1陽性が40％弱であった。化学療法としてはnab-PTXが30〜34％、PTXが11〜15％、GEM+CBDCAが55％であった。同クラスの化学療法を受けたことのある症例は22％程度であった。

　主要評価項目のPFSはCPS≧10ではペムブロリズマブ群で9.7ヵ月、プラセボ群で5.7ヵ月 （HR：0.65、95％CI：0.49～0.86、p=0.012）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった。一方、CPS≧1では7.6ヵ月 vs. 5.6ヵ月 （HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、p=0.0014 ※注：有意水準は0.00111）、ITTでは7.5ヵ月 vs. 5.6ヵ月 （HR：0.82、95％CI：0.69～0.97）であり、いずれも両群間の差は認められなかった。レジメンごとのサブグループ解析では、nab-PTX、PTXでは有意差を認めているものの、GEM+CBDCAでは有意差を認めなかった。

　このサブグループ解析はTNBCにおける免疫チェックポイント阻害薬の位置付けにおいて重要な結果となっている。ESMOではTNBC初回治療におけるアテゾリズマブの試験であるIMpassion131試験の結果が発表された。IMpassion130試験はnab-PTXに対するアテゾリズマブの上乗せ効果を証明した試験であったが、IMpassion131試験ではパクリタキセルに対するアテゾリズマブの上乗せが検証され、両群間の差は（傾向としても）認められなかった。対して、KN-355試験ではパクリタキセルに対するペムブロリズマブの上乗せ効果が示され、薬剤ごとに明暗を分けた。

　アテゾリズマブとペムブロリズマブは同じセッティングの薬剤であるものの、コンパニオン診断薬が異なり（SP-142と22C3）、また併用化学療法も異なっている。今後はこれら2剤の使い分けについての議論も必要であろう。

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本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

関連研究レビューのための情報―まずは2次情報の活用を

　RQに関連する先行研究論文レビューで使用する情報には1次情報と2次情報があります。1次情報は個々の論文です。医学・生命科学分野で最も使われている1次情報の情報源は皆さんご存じのMEDLINE（PubMed）です。2次情報とは1次情報をまとめたものです。特に質の高い2次情報源として、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などが挙げられます。筆者は、いきなり！PubMedで1次情報を検索する前に、RQに関するテーマの全体像を効率的に掴むために、まずはこれらの2次情報を活用することを勧めています。

　

関連研究検索のポイントと適切な英語検索ワードの選択

　PE(I)COのカタチに定式化されたRQに関連する先行研究論文の検索を行うときのポイントは、P（対象）とE（曝露）もしくはI（介入）に含まれるキーワードを検索語として用いる、ということです。なぜなら、C（比較対照）やO（アウトカム）は一義的に決まらない場合が多く、網羅的な検索には適さないからです。

　Cは個別の研究毎に複数のパターンがあります。例えば、新規薬物療法の効果を検証する介入研究で考えてみると、Cはプラセボや標準治療（既存薬物療法など）であったり、無治療の場合など色々ありえます。

　Oも個々の研究の目的によって多種多様です。死亡や明確な定義と評価に基づいた心血管イベント発症などのハードエンドポイント^*1をOに設定している臨床研究は多くあります。何らかの身体所見（血圧やBMI、など）や検査所見（血糖値、血中コレステロール値、心エコー所見、など）のサロゲートエンドポイント^*2をOに置いた臨床研究はもっとたくさんあります。また、近年の臨床研究では、患者立脚型アウトカム（Patient-reported outcome: PRO）^*3と呼ばれる医療者を介さずに患者さん自らが報告しデータ化されたアウトカム指標もOとして盛んに用いられています。

• *1：客観的かつ普遍的に評価可能で、重要な患者予後を設定したアウトカム。真のアウトカム、とも言います。
• *2：真のアウトカムと生物学的に関連していると考えられるアウトカム。代替アウトカム、とも言います。
• *3：痛みの主観的な評価法として使用される視覚的アナログスケール（Visual analog scale：VAS）や健康関連QOL尺度である36-item Short-Form Health Survey（SF-36）などが、代表的なPROの例として挙げられます。

さて、下記は第1回で作成した架空の臨床シナリオに基づいたCQとRQ（PECO）です。

CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：慢性腎臓病患者
E：食事療法の遵守
C：食事療法の非遵守
O：腎予後

　それでは、こちらのRQを例に用いて、関連する先行研究のレビューを質の高い2次情報源を活用して行うことを考えてみましょう。

　前述したように、PとE（もしくはI）に含まれるキーワードを検索語として使用することがポイントですので、上記のRQの場合の検索語の候補は「慢性腎臓病」と「食事療法」になります。

　「慢性腎臓病」に対する「食事療法」には大きく分けて、タンパク質制限、食塩制限、カリウム（やリン）制限の3つがあります。ここでは、指導医A先生と専攻医B先生（第1回のダイアローグ参照）の所属施設が力を入れている（？） 、タンパク質制限（低タンパク食）にしぼってみるとことにしましょう。すると、検索語は「慢性腎臓病」と「低タンパク食」となります。

　また、RQの関連研究レビューにおいて有用な情報は、1次情報、2次情報ともに、ほとんどが英語で書かれたものです。したがって、これらの情報を検索するためには、適切な英語の検索ワードを選択して活用することも必要になります。この際に、お勧めしたいオンラインツールとしてライフサイエンス辞書があり、筆者もよく使っています。

　ライフサイエンス辞書は無料で使える医学・生命科学用語のオンライン電子辞書で、専門用語の英和・和英辞典であるとともに、シソーラス（類義語辞典）やコーパス（文例集）の機能も併せ持っています。ライフサイエンス辞書で調べると、「慢性腎臓病」は”chronic kidney disease（CKD）”、「低タンパク食」は”low protein diet”と英訳されるようです。次回からは、「慢性腎臓病」/ ”chronic kidney disease（CKD）” と「低タンパク食」/ ”low protein diet”という2つのキーワードを用いた、質の高い2次情報源レビューの実践について解説していきます。

　

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【 参考文献 】

1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.
5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
藤井　健夫（ふじい たけお ）

2007年 　　　 信州大学医学部卒業
2007-2008年　在沖縄米国海軍病院インターン
2008-2010年　聖路加国際病院初期研修
2010-2013年　聖路加国際病院内科後期研修、チーフレジデント、腫瘍内科専門研修
2013-2015年　MPH, University of Texas School of Public Health/Graduate Research Assistant, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Breast Medical Oncology
2015-2016年　Clinical Fellow, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I clinical trial department)
2016-2019年　Internal Medicine Resident, University of Hawaii/Research Fellow, University of Hawaii Cancer Center (Ramos Lab)
2019年-現在　 Medical Oncology Fellow (Translational Research Track), Cold Spring Harbor Laboratory (Egeblad Lab)/Northwell Health Cancer Institute

　テキサス大学MDアンダーソンがんセンターとハワイ大学でのレジデント、フェロー等の経験を経て、現在はCold Spring Harbor Laboratoryで腫瘍内科のフェローとして勤務する藤井健夫氏に、留学後のキャリアプランニングの考え方や、教育プログラム・診療の日米間での違いについて４回にわたってレポートいただきます。最終回となる第4回では、これまで取り組まれてきた研究や研究者としてのポジションを維持していくことの厳しさ、やりがいについてお伺いしました。

　

第4回： 研究に取り組む・推進する上で感じる違いについて

「臨床研究」「基礎研究」「橋渡し研究」それぞれの境界線は？

米国における研究視点からみた医療界は、日本のそれと似ている部分も多くあるのではないかと感じています。大きく分けると「臨床研究」と「基礎研究」、その間にある「橋渡し研究」の3つがあります。MD アンダーソンなどで私がこれまでに行ってきた研究のほとんどは臨床研究や橋渡し研究になります。その内容を具体的に整理してみたいと思います：

（１）過去カルテから患者情報を集め、統計的手法を用いて臨床での疑問が実際にはどうなのかということを調べる研究。結果自体が直接エビデンスを変えることに繋がることは少ないですが、これを基に新たな基礎研究や橋渡し研究のテーマを決めたり、グラントの応募の際に使用したりできます。

（２）メタアナリシス。これも（１）と同様に臨床的疑問を解決したりさらなる研究のバックグラウンド情報となるのに加え、テーマや質によっては新たなガイドライン作成の際のエビデンスとなることもあります。

（３）臨床試験。これは臨床研究と橋渡し研究の両方の要素があるかと思います。医師主導の臨床試験の場合は、前臨床データ（細胞や動物実験の結果）を基に、自分のアイデアを文章（Letter of intent）にして臨床試験を行うための資金調達（製薬会社や政府機関など対して）を行い、金銭的サポートが確定した後に、実際の臨床試験のプロトコール作成、倫理審査、患者のリクルートと投薬、結果の発表といったことが大きな流れになります。

有名施設に所属することが成功のポイントなのか？

最後にみなさんは、特定のいくつかの有名施設所属の主任研究員（ここでは自分の研究室を持っている研究者という定義です）が非常に難易度の高い雑誌にどんどんアクセプトされているのを見て、成功するポイント（何をもって成功とするかは難しい問題ですが）は有名施設に所属することなのではないかと思ったことはありませんか。私は少なくともニューヨークに移ってくるまではそう思っていました。もちろん、ポスドクとして留学する際などは、生産性の高いラボに行けばそれだけいい論文が書ける可能性が高くなるのは間違いありません（もちろんそれだけポスドク間での競争が激しくなる可能性は高くなりますが）。ただ、主任研究員としては全く別です。「有名施設にいるから論文が出るし研究費も取れる」のではなく、全く逆の「グラントが取れて論文が出ている人しかその施設に残れない」仕組みであるように感じています。

過去に良い論文があっても研究費が切れたらポジションが維持できなくなり、施設を移るあるいは実験室をたたまざるを得ないというような話はよく耳にします。そうして空いたポジションには、研究費を持っている人が新たに入ってくる。この傾向は東西海岸の施設でとくに顕著であるとは思います。施設によっては、ポジションを維持するために必要な給料のうちのある一定額（その割合は、施設や行う臨床業務の量によって違います）を、自分の研究費から補わないといけないというようなこともあります。日本も米国も研究者として生産性を保ち、研究費を取り続けることは簡単ではありません。

　

　

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提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

　 第1回では、クリニカル・クエスチョン（CQ）とリサーチ・クエスチョン（RQ）の違いと、臨床上の疑問をRQの代表的な「鋳型」であるPE(I)COにざっくりと流し込む手順について説明しました。第2回からは、PE(I)COを具体的にブラッシュアップする過程の最初のステップである、RQに関連する先行研究のレビューについて解説します。

PE(I)COにならないRQ

　RQの関連論文のレビューについて解説する前に、お断りしたいことがあります。実は、RQがPE(I)COにうまく当てはまらない臨床研究も多くあるのです。症例や患者集団などの臨床経過や治療内容などを含めた特徴を要約した、いわゆる記述的研究はPE(I)COになりません。なぜなら、記述的研究にはPE(I)COのC（比較対照）がないからです。症例（集積）報告、疾患分布や診療実態の調査などは記述的研究に分類されます。

　また、アウトカム（O）に関連するリスク要因を調べたり、Oを予測する、診断・予後などの予測モデルの開発やその精度を評価する臨床研究^1）も、PE(I)COに当てはまりにくいです。これらの研究はOに関連する要因を探索的に検討することが目的であり、主たる曝露要因（E）や介入（I）と比較対照（C）を端的に表すことができないからです。

　一方、EもしくはIとOの因果関係（影響や効果など）の推論や検証を目的としたRQはPE(I)COの「鋳型」に流し込みやすく、現場の医療者の「臨床上の疑問」にシンプルに答えやすいRQです。本連載では、このPE(I)COによって定式化でき、診療ガイドラインでも多く使用されており臨床判断の参考にしやすい、「因果推論」や「仮説検証型」と呼ばれるRQに焦点を当てて解説することをご了承ください。

　

先行研究を吟味する―巨人の肩の上に立つ

下記は第1回で作成した架空の臨床シナリオに基づいたCQとPECOです。

CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：慢性腎臓病患者
E：食事療法の遵守
C：食事療法の非遵守
O：腎予後

　上記のように、あなたの「漠然とした臨床上の疑問」である CQ をPE(I)COで定式化された RQに、とりあえずは落とし込めたとしましょう。その次の段階であるRQのブラッシュアップの過程の最初のステップでは、RQに関連する先行研究を十分吟味する必要があります。データ収集、統計解析など、実際に「臨床研究を始める前」に、先行論文をレビューすることが重要です。

　まず、あなたのRQのテーマについて、これまでに、何がわかっているのか（”What is already known”）、まだわかっていないことは何か（”What is still unknown”）、をはっきりさせましょう。”What is already known”、”What is still unknown”は 、論文のイントロダクションを構成する重要な要素になります。世界4大医学雑誌のひとつに数えられるBMJの原著論文では、このパートを”What is already known on this topic”でまとめたうえで、新しい知見は何か（”What this study adds”）ということを、本文とは独立した”Summary boxes”として簡潔に記述することが求められています^2）。

　「巨人の肩の上に立つ」（”Standing on the sholders of giants”）という言葉をご存じでしょうか。この言葉は、「万有引力の法則」を発見したアイザック・ニュートンの手紙の一節（下記）に由来するとされています。

　“If I have seen further it is by standing on the shoulders of giants.（私が遠くを見渡せたのだとしたら、それは巨人の肩の上に乗っていたからです）”

　この言葉の解釈は、新しい科学の発見は先人が積み重ねた研究成果に基づいている、とでもなるでしょうか。先行研究の吟味、すなわち先人たちの研究成果を学ぶことによって、新たな臨床研究を行うための礎ができるのです。ちなみに、イギリスの2ポンド硬貨の側面には、このニュートンの言葉、”Standing on the shoulders of giants”が刻印されています。「臨床研究トリビア」？でした。　

　さて、PECOもざっくり決まっているし、早速PubMedでRQに関連する先行研究を検索、となりませんでしょうか。筆者は、個別の論文（1次情報）をいきなり！検索する前に、まずは質の高いエビデンスをまとめた2次情報を活用することをお勧めしています。第3回からは、2次情報を中心とした関連研究レビューの実際について解説します。

　

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【 引用文献 】

1）Hasegawa T,et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.
2）BMJ Guidance for Authors.

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【 参考文献 】

1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
藤井　健夫（ふじい たけお ）

2007年 　　　 信州大学医学部卒業
2007-2008年　在沖縄米国海軍病院インターン
2008-2010年　聖路加国際病院初期研修
2010-2013年　聖路加国際病院内科後期研修、チーフレジデント、腫瘍内科専門研修
2013-2015年　MPH, University of Texas School of Public Health/Graduate Research Assistant, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Breast Medical Oncology
2015-2016年　Clinical Fellow, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I clinical trial department)
2016-2019年　Internal Medicine Resident, University of Hawaii/Research Fellow, University of Hawaii Cancer Center (Ramos Lab)
2019年-現在　 Medical Oncology Fellow (Translational Research Track), Cold Spring Harbor Laboratory (Egeblad Lab)/Northwell Health Cancer Institute

　テキサス大学MDアンダーソンがんセンターとハワイ大学でのレジデント、フェロー等の経験を経て、現在はCold Spring Harbor Laboratoryで腫瘍内科のフェローとして勤務する藤井健夫氏に、留学後のキャリアプランニングの考え方や、教育プログラム・診療の日米間での違いについて４回にわたってレポートいただきます。第3回では専門分化された米国の臨床システムの中での腫瘍内科医の役割についてお伺いしました。

　

第3回：日本よりも役割分担が明確化された米国の臨床システム

　まず初めに、国が違えばシステムも違いますし文化背景も違います。その違いをもってどちらが「良い」とか「悪い」などの議論は難しいかと思います。ここでは、私が感じる米国と日本での臨床のシステムの違いについてできる限り客観的に述べたいと思います。

入院診療で中心となる“ホスピタリスト”の役割とは

　まず、入院診療に関しては、第2回で述べたホスピタリストが入院主治医になり、腫瘍内科医はコンサルタントとして関わることが多いかと思います（田舎の病院や総合病院から独立したがんセンターなど、例外は存在します）。私が頻繁に感じるのは、米国の医療は日本以上に専門分化されているために、各専門科の医師が他診療科の疾患のマネージメントをする能力を維持するのが難しくなる（その機会がない）ことも多くあります。そのため、内科全般を知っているホスピタリストがチームリーダーとなり、患者さんの病態に応じて必要な専門科にコンサルトをするという形をとっています。各専門科は自分のアセスメントと治療方法のRecommendationをホスピタリストに伝え、ホスピタリストがそのRecommendationsを基にマネージメントを行います。このためわれわれ腫瘍内科医は、ほとんどの場合はがんに関連した問題に関しての診療アドバイスのみをホスピタリストに行います。

　外来に関しては、大きな流れは日本と変わりないように思います。ただ、病棟管理と同様、各専門家が管理できる範囲が狭いために、他科へのコンサルトの閾値は非常に低いように感じます。違いの一つは、一部開業医や田舎の病院を除いて、医師、診療看護師（Nurse Practitioner：NP）もしくはPhysician Assistant（PA）、看護師からなる「外来チーム」として働いていることです。たとえば、大切な話をするとき（CTの結果説明、腫瘍が進行しているという悪いニュースなど）には医師との外来予約がされますが、治療中でも副作用などが少なく安定している人や、治療や疾患に関連した内科的問題（電解質異常、嘔気・嘔吐のフォローなど）はNPやPAが自分たちで外来フォローし、必要に応じて医師に相談する形になっています。これによって医師の一日の外来数がコントロールされています。化学療法投与中も安定していれば、投与前診察など医師の診察は毎回は必要ありません（プロトコールに従って、投与前の血液検査と症状の確認は看護師やNP・PAが行い、化学療法の投与が可能かどうかに困った場合は医師に適宜相談します）。

　

“緊急時の対応”と“誰が主治医になるか”が日本とは大きく異なる

　もう一つ感じる日本との大きな違いは、外来で「緊急」に何かをすることはできないということです。たとえば、外来で患者さんから「朝から呂律がまわらない」と言われたとしても、日本のように電話一本で緊急で画像検査を行うというようなことはできません（何をするにしても保険会社からの事前承認が必要ということも大きく関連しているかと思います）。ですので、日本では腫瘍内科外来でアセスメントしているようなこともすべて救急外来に患者さんを送ることになります。緊急入院も同じです。たとえば外来にいる患者さんが化学療法の副作用で下痢がひどく、入院が必要と判断されても外来から直接入院させることは基本的にはできません。まずは救急外来に患者さんを送り、基本的な検査と処置が救急外来でなされた後に、救急の医者が入院が必要と判断すればホスピタリストに連絡をして、ホスピタリストが自分が主治医として入院させるという流れになります。その後、ホスピタリストから腫瘍内科に連絡が来て、われわれはコンサルタントとして入院中は併診します。日本であれば電話一本で外来から入院させて、腫瘍内科医自身が診療主治医になるということが多くあるかと思います。

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[ レポーター紹介 ]
藤井　健夫（ふじい たけお ）

2007年 　　　 信州大学医学部卒業
2007-2008年　在沖縄米国海軍病院インターン
2008-2010年　聖路加国際病院初期研修
2010-2013年　聖路加国際病院内科後期研修、チーフレジデント、腫瘍内科専門研修
2013-2015年　MPH, University of Texas School of Public Health/Graduate Research Assistant, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Breast Medical Oncology
2015-2016年　Clinical Fellow, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I clinical trial department)
2016-2019年　Internal Medicine Resident, University of Hawaii/Research Fellow, University of Hawaii Cancer Center (Ramos Lab)
2019年-現在　 Medical Oncology Fellow (Translational Research Track), Cold Spring Harbor Laboratory (Egeblad Lab)/Northwell Health Cancer Institute

　テキサス大学MDアンダーソンがんセンターとハワイ大学でのレジデント、フェロー等の経験を経て、現在はCold Spring Harbor Laboratoryで腫瘍内科のフェローとして勤務する藤井健夫氏に、留学後のキャリアプランニングの考え方や、教育プログラム・診療の日米間での違いについて４回にわたってレポートいただきます。第2回では米国での教育プログラムの特徴的な点についてお伺いしました。

　

第2回：教育プログラムは日米でどんな違いがあるのか

米国での臨床トレーニング、大きな特徴だと感じた点は2つ

　私は腫瘍内科ですので、内科のトレーニングを中心に米国での臨床トレーニングについてお話ししたいと思います。研修は大きく分けて内科全般の基本を学ぶレジデンシー（3年間）とその後に専門科を持ちたい人のためのフェローシップ（科によって1～4年程度）があります。外科の場合はレジデンシーが5年など、科によって年数は違います。最初の3年間で内科全般について学び内科専門医の試験資格が得られ、フェローシップに進まない場合はホスピタリスト（入院患者の主治医として働き例外を除き外来診療は行いません）もしくはプライマリケア医（かかりつけ医として外来診療を行い例外を除き入院診療は行いません）として働きます。

　フェローシップにも共通する私が感じた大きな特徴は2点あります。1点目は外来診療研修です。研修期間すべてを通じて、どのローテーションであっても週に半日は「Continuity clinic」で自分の患者さんの継続診療を行うことが専門医取得に必須となっています。2点目はトレイニー（研修医）とアテンディング（指導医）がはっきりと区別されていることです。研修医のカルテは指導医のCo-signがない限りは正式なカルテとして認められません。このプロセスの中で指導医が研修医のカルテを確認し、必要に応じて修正、教育的指導を継続して行うことで研修医のカルテの質が向上していくという流れです。その他の例としては、乳腺腫瘍内科の外来でContinuity Clinicを行っているのですが、化学療法は研修医がオーダーを指導医に送りサインをもらって初めて有効なものとなります。

臨床医として働くのか、研究者を目指すのか

　ここまでは一般的な話ですが、以下は腫瘍内科に関して将来像によってどのように研修が違ってくるのかということについて述べたいと思います。まず、腫瘍内科のトレーニングと書きましたが、Hematology/Oncologyのフェローシップといわれることがほとんどで、3年のフェローシップ終了後に「血液内科」と「腫瘍内科」の2つの専門医試験受験資格が得られることがほとんどです。血液内科は良/悪性の血液疾患を含み、腫瘍内科は血液を含めた悪性腫瘍全般となります。腫瘍内科は血液悪性疾患も含むのですが、イメージとしては固形がんと考えてもらって大きな間違いはないかと思います。私の場合は乳がんを専門にすることを決めているので、腫瘍内科のみを選択しましたが、多くのフェローは両方取得します。もう一つの違いは、フェローシップ終了後に臨床医として働くのかPhysician Scientistとして研究室を持つようなMDになるのかという違いです。

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提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

学会抄録締切前に良くある？ 風景

指導医A：
そろそろ〇〇学会の抄録締切だね。
外来の慢性腎臓病患者さんに対する食事療法のデータも集まってきたし、何か演題出せないかな。

専攻医B：
データ・セットはもうあるのですか？

指導医A：
うん、このUSBに途中までは入力してあるから、足りないところは補って統計解析してみてよ。

専攻医B：
ところで、何について統計解析すれば良いのですか？

指導医A：
そうだなぁ。あまりよく考えてないけれど、“食事療法と患者予後”みたいな感じでどうかな。
それで、どうにか有意差出してみてよ。よろしくね！

専攻医B：
わかりました、やってみます…（病棟業務で忙しいのに…泣）

　学会抄録締切直前になると、日本全国の病棟や医局でこのような風景がよくみられるのではないでしょうか。 この架空のシナリオに登場した指導医A先生の発言には、丸投げ感満載の若干パワハラ（アカハラ？）チックな面は置いておくとしても、キチンとした臨床研究を実践するうえで、いくつかの問題点があります。

　

クリニカル・クエスチョンとリサーチ・クエスチョン

　クリニカル・クエスチョン（CQ）とは臨床現場で日々生じる「漠然とした臨床上の疑問」です。指導医A先生は「“食事療法と患者予後”みたいな感じ」と言っているので、“食事療法と患者予後”について何かCQを持っているのかもしれません。たとえば、「食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は本当に改善するのだろうか」というような。

　リサーチ・クエスチョン（RQ）はこの「漠然とした臨床上の疑問」であるCQを「具体的で明確な研究課題」に落とし込んだものです。別の言い方をすれば、RQとは「臨床研究で明らかにしたい臨床上の疑問を、具体的かつ明確に示した短い文」です。典型的なRQは「ある疾患を有する患者にAという治療を行った場合と、行わなかった場合を比較して生命予後に違いがあるだろうか？」というような疑問文の形をとることが多いです。

　また、RQは以下の4つの要素によって構成されることが一般的です。

Patients（対象）
Exposure（曝露要因）もしくはIntervention（介入）
Comparison（比較対照）
Outcome（アウトカム）

　これらの4つの要素は頭文字を並べてPECOまたはPICOと呼ばれます。このPE(I)COは「漠然とした臨床上の疑問」であるCQを「具体的で明確な研究課題」であるRQに「流し込む」際の、代表的な「鋳型」になります。また、この「鋳型」は臨床研究立案だけでなく臨床研究論文を読み解く際にも有用なツールとなりますので、PE(I)COの要素を意識しながら論文を読んでいただくと良いと思います。

　

臨床上の疑問の定式化：PE(I)CO

　指導医A先生の「“食事療法と患者予後”みたいな感じ」のままでは箸にも棒にもかかりません。この発言を忖度して、前述のとおり推察して考えた仮のCQを「食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか」、としたとします。このCQをもとに、丸投げされてかわいそうな専攻医B先生の身になって、まずはざっくりとRQの典型的な「鋳型」であるPE(I)COへ「流し込む」ことを考えてみましょう。この手順を「臨床上の疑問の定式化」とも言います。

CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
↓
P：慢性腎臓病患者
E：食事療法の遵守
C：食事療法の非遵守
O：腎予後

　このように、ざっくりとしたRQ（PECO）を立てたあとは、PECOそれぞれの要素を具体的かつ明確なカタチに磨き上げる必要があります。次回は、RQをブラッシュアップする過程について解説します。

　

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【 参考文献 】

1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.
2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.
3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.
4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

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出演：愛知県がんセンター副院長兼乳腺科部長　岩田 広治氏

2020年10月9日より、第28回日本乳癌学会学術総会がバーチャル開催される。総会の主題は「We Can Do ～making better future～」である。 会長の愛知県がんセンター副院長兼乳腺科部長 岩田 広治氏に総会の趣旨と見どころについて聞いた。

　

総会概要

　

会長特別企画、緊急特別企画etc

　

MeetTheExpert、ポスターツアーetc

　

オフィシャルプログラム、おもてなし企画etc

　

レポーター紹介

岩田 広治 ( いわた ひろじ ) 氏
愛知県がんセンター病院 副院長・乳腺科部長

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