カテゴリー: SERIES

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

サンディエゴについて

　サンディエゴは何といっても気候が最高です。基本的に毎日晴天で、日中に雨が降ることはほとんどありません。冬は東京の春先ぐらいの気温なので厚手のコートは不要ですし、夏は東京より気温が低く、また湿度も低いのでとても過ごしやすいです。留学先のUniversity of California San Diego（UCSD）のキャンパスは、サンディエゴの北のラ・ホーヤにあり、アメリカの大学らしく広大な土地を有しています。このラ・ホーヤは全米でも有数のビーチリゾートとして有名で、高級住宅地が広がっています。

　私の研究室はUCSDのキャンパス内にはなく、南に少し離れたところにあります。この地域は海岸からは少し離れていますが、写真のとおり雰囲気はしっかりと南国です。また、日系のスーパーが集まっており、少し値段が高いですが日本人に必要な食材や日用品は大体そろいます。

　観光地としてのサンディエゴは、動物園やシーワールド、ミッドウェイ戦艦などが有名ですが、どちらかというとリゾート地としての側面のほうが魅力的で、家族でのんびり過ごすのに適した場所です。このため近年、アメリカではサンディエゴは居住地として人気で、多くの人が移住してきているようです。治安に関しては、こちらで約1年半生活していますが、怖い思いをしたことは一度もなく、アメリカの中でも治安が良いほうの都市です。

　また医学研究に関しては、サンディエゴにはUCSD以外にもScripps研究所やSoak研究所など世界的に有名な研究所があり、また全米でもバイオベンチャー企業が多い都市として有名です。このようにサンディエゴは、居住環境としても、研究環境としても、留学するにはとてもお勧めの都市です。

実際の留学生活

　このように環境的には申し分のないサンディエゴですが、私が留学を開始した2021年ごろからはアメリカの物価が高騰し、2022年4月からは急激な円安も重なり、実際に現地で生活するにあたっての経済的な負担は大きいです。物価のわかりやすい例として、ファストフード店でハンバーガーを食べるのに15ドル（約2,100円）程度かかるので、日本と比べると2～3倍の感覚です。アパートメントの家賃も、前述のとおり人が集まってきているためここ数年は年々上がっており、現在は数年前の約2倍程度まで上がっています。

　私は幸運にも所属する研究室および昭和大学から給料が出ているので生活できていますが、周りには経済面が原因で帰国を早めた人もいます。このように、サンディエゴに限らずアメリカ留学における経済的な負担はここ数年で変わっているので、留学前にある程度支出を想定して準備しておいたほうがよいでしょう。ただ、もちろんこの点を除けば、アメリカでの生活は何もかもが新鮮で楽しいです。日本とは異なる文化や習慣に触れることで、日本の良い点、悪い点を客観的に見ることもできます。

研究以外のアメリカでの楽しみ

　私は、留学前からせっかくアメリカに行くのだから、研究以外にもアメリカでしかできないことを経験したいと考えていました。とくにアメリカの自然に興味があり、国立公園に行ってみたいと思っていて、これまでにイエローストーン国立公園、グランドキャニオン国立公園、ヨセミテ国立公園に行くことができました。私はこれまで旅行というとヨーロッパの歴史的な街並みや建築物、芸術品を見に行くことが多かったのですが、アメリカの大自然を目の当たりにして、あまりの雄大さにとても感動しました。人が創造したものとは違った美しさで、写真や動画ではどうしても表現しきれないので、アメリカ留学の際にはぜひ行くことをお勧めします。いずれの国立公園もアクセスがよいわけではないので、日本から行こうと思うと大変ですが、アメリカに住んでいると週末や連休を利用して比較的に簡単に行くことができます。

　また、アメリカといえばプロスポーツです。残念ながらサンディエゴにはメジャーリーグベースボール（MLB）のパドレスしかないのですが、ロサンゼルスまで行けば、MLB、ナショナル・バスケットボール・アソシエーション（NBA）、ナショナル・フットボール・リーグ（NFL）、ナショナルホッケーリーグ（NHL）の4大スポーツをすべて観ることができます。私は、まだNFLは観に行けていませんが、それ以外は何度か観に行きました。とくに昨年はパドレスがプレイオフに進み、セミファイナルのフィリーズとの試合を観ました。当然スタジアムは満員で、日本とは異なり応援団による楽器や応援歌の演奏がない分、観客の歓声やため息がより強調され、スタジアム全体での一体感を生んでいるように感じました。この観客の応援する姿を見て、改めて野球発祥の地であるアメリカでの野球の人気を実感しました。

　以上、今回はサンディエゴでの生活環境について紹介しました。次回は、週一回参加しているUCSD病院のMolecular Tumor Boardについて報告します。

　　

---

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式で研究デザインを限定する その2

　前回は、「研究デザイン」を「ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）」に限定するための検索式について説明しました。ただ、われわれのClinical Question（CQ）とResearch Question（RQ）（下記）の「研究デザイン」は「RCT」ではなく「観察研究」です。

CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか
P（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者
E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守
C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守
O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化

　そこで、今回からは「研究デザイン」を「観察研究」に限る方法について解説したいと思います。まずは、PubMedの「Filterサイドバー」（連載第31回参照）の”ARTICLE TYPE”で”Observational Study”のFilterを使用する方法を紹介しましょう。デフォルトでは”Observational Study”は”ARTICLE TYPE”のリストには挙げられていません。したがって、初めに「Filterサイドバー」の下側にある”Additional filters”をクリックし、”ARTICLE TYPE”のリストから”Observational Study”を追加で選択します。

　それでは、われわれのRQの検索式に、”Observational Study”のFilterを加えてみましょう。PubMed Advanced Search Builderを用いて、これまで改訂してきたP、Eそれぞれの構成要素のブロック（下記）の検索式をANDでつなぎます（連載第27回参照）。

Pのブロック
・Kidney Disease[mh:noexp] OR “diabetic nephropathy”[tiab] OR Diabetic Nephropathies[mh] OR Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR “chronic kidney disease＊”[tiab] OR “chronic renal disease＊”[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]

Eのブロック
・Diet, Protein-restricted[mh] OR “low-protein diet＊”[tiab] OR “protein-restricted diet＊”[tiab]

　まずPubMed Advanced Search Builderで #1 AND #2 のResultsでヒットした論文数をクリックします。そして、メイン画面左側の「Filterサイドバー」の”ARTICLE TYPE”から、先ほど追加した”Observational Study”のFilterを選択します。すると、検索結果は表のとおりとなります（本稿執筆2023年5月時点）。

表

　最終的にヒットした論文の文献情報を確認すると、当たり前ですが、すべての論文で”Observational Study”であるという情報がPublication typeとして与えられています。それゆえ、Publication typeの情報が付与されていない論文は検索から漏れてしまう恐れがあります。そこで、次回は「観察研究」をさらに網羅的に捕捉するための「観察研究フィルター」の検索式を紹介します。

---

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

---

バックナンバー

▼ 一覧をもっと見る

---

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

所属する研究室について

　私の所属する研究室は、University of California San Diego（UCSD）の外科学部門に所属していますが、同時にAntiCancer Inc.というマウスを用いた受託研究を行う会社という側面もあります。教授のRobert M. Hoffman先生の専門は、がんにおけるメチオニン代謝異常、GFP（Green fluorescent protein）などの蛍光タンパクを用いた生体内イメージング、患者由来組織同所移植（Patient derived orthotopic xenograft: PDOX）モデル、独自の遺伝子改変サルモネラ菌を用いた細菌療法など多岐にわたり、いずれの分野でも数多くの論文を発表しています。1984年から続く歴史のある研究室で、毎年20～30本の論文を出していてとても活気があります。

　現在、私はがんにおけるメチオニン代謝異常を基とした治療の研究を進めているので、まず簡単に説明します。

がんにおけるメチオニン代謝異常

　がんのグルコース依存はWarburg効果として有名ですが、メチオニン依存については知らない方も多いと思います。私は腫瘍内科医ですが、正直なところ、こちらに来るまでまったく知りませんでした。メチオニンをコードするmRNA配列はAUGで、これは開始コドンとして機能するため、基本的に生体内でのタンパク合成はメチオニンから始まります。また、メチオニンはメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ2A（MAT2A）という酵素でs-アデノシルメチオニン（SAM）に代謝されますが、このSAMは体内における唯一のメチル基供与体です。すなわちDNA、RNA、ヒストンのメチル化にメチオニンは必須であり、さまざまな遺伝子発現の調節に関わっています。

　このようにメチオニンはわれわれの体内においてとても重要な役割を果たしており、必須アミノ酸に分類されていますが、体内でホモシステインから合成が可能なアミノ酸です。正常細胞はメチオニンが不足しても、この合成経路からの補充によって生存が可能ですが、メチオニンおよびメチル基の消費量の多いがん細胞は、この内因性のメチオニン合成では供給が追いつかず、アポトーシスを起こします。このため、がんは外因性のメチオニン供給に依存しています。この性質は身近なところだと、脳腫瘍や脳転移の評価に用いるメチオニンPET（保険未収載）で利用されています。実際、メチオニン制限のがんに対する有効性はin vitro、in vivoともに数多く報告されていて、近年徐々に注目されてきています。

実際の研究内容

　メチオニンは多くの動物性、植物性タンパクに含まれているため、食事のみによる制限が難しいという問題点があります。このため、Hoffman教授は、メチオニン分解酵素（recombinant methioninase）を開発し、この酵素と食事によるメチオニン制限とを組み合わせた治療を提案しています。しかし、現状ではまだ課題も多く、実用化には至っていません。

　この主な理由として、前述のとおりメチオニン制限は正常細胞への影響が少ないものの、やはり極度のメチオニン制限を長期間続けると体内でのタンパク合成に支障が出ることや、メチオニンが枯渇するとがんを攻撃するCD8陽性T細胞の活性も低下してしまうことなどが挙げられます。

　このため、私はがんの局所でのみメチオニンを枯渇させることができないかと考え、細菌療法やメチオニン分解酵素の投与方法の工夫などで、その実現を目指した研究を進めています。またその他にも、メチオニン制限と抗がん剤の併用による相乗効果や、メチオニン制限が具体的にヒストンやDNAのメチル化にどのような影響を及ぼすのかについても調べています。

米国で研究することの利点

　最後に、アメリカで研究することの利点についてです。第1の利点は、やはり臨床の仕事がない分、研究に没頭できることです。一部の最先端の研究所は別として、アメリカだからといって研究の内容や質が日本と大きく異なるわけではありません。与えられたテーマについて自分で科学的に考えて、実験を組み、結果を出す。当然、毎回思いどおりの結果が得られるわけではなく、その結果をもとに実験を再考する。その過程で私の研究室のHoffman教授と議論し、助言をもらうこともできます。研究者としては当たり前のことですが、この過程こそが臨床の合間ではなかなかできなかったことなので、毎日とても楽しく充実しています。

　また、論文を執筆する際に、米国人の教授から直接指導を受けられるのも、利点の1つです。とくにHoffman教授は、論文数約1,900本を誇る百戦錬磨の研究者で、われわれ研究員が書いた論文に対して一つひとつ丁寧に指導してくれます。論文を作成して提出すると、早いと数時間、遅くとも翌日には内容が修正されて戻ってきます。その後、直接内容について話し合うのですが、その際に私の書いた論文の良い点と悪い点を指摘したうえで、どのように改善するべきかを細かく指導してくれます。悪い点としてとくによく指摘されるのは、最も大切な論文の題名にインパクトがないということと、考察で余分なことを書き過ぎていて逆にわかり難くなっているということです。これはわれわれ日本人の論文に一般的に言える特徴だと思います。

　また、当然ですが、英文校正を同時にしてもらえるのもありがたいです。内容が意図していたものと変わってしまうことはないですし、私の書いた英文を生かしながらよりよい表現に直してくれます。日本では英語論文の書き方についてしっかりとした指導を受けたことがなかったので、大変貴重な経験になっています。

　次回は留学中の米国での生活について紹介します。

　　

---

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式で研究デザインを限定する

　これまで解説してきたように、検索式作成のポイントは、P（対象）とI（介入）またはE（曝露）の構成要素で構築する、ということでした。実際には、さらに「研究デザイン」を限定する検索式を加えることがよくあります（「研究デザイン」については連載第6回で簡単に説明しましたので、ご参照ください）。たとえば、システマティック・レビュー（SR：systematic review）では、「研究デザイン」としてランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）のみを対象とすることがよくあります。今回は、「研究デザイン」をRCTに限定する検索式について解説します。

　MEDLINE（PubMed）では、すべてのRCTが”Randomized Controlled Trial as Topic”というMeSH terms（連載第21回参照）が付与されるなどして、RCTとしてインデックス化されているわけではありません。そこで、コクラン・ハンドブックでは「研究デザイン」をRCTに限定する検索式（PubMedで検証済み）を、下記およびリンクのとおり2種類公開しています。

Sensitivity-maximizing version (2008 revision); PubMed format
・(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR drug therapy[sh] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))

Sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); PubMed format
・(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR clinical trials as topic[mesh:noexp] OR randomly[tiab] OR trial[ti] NOT (animals[mh] NOT humans [mh]))

　それぞれの検索式のPubMedへのダイレクトリンク（Sensitivity-maximizing version、Sensitivity- and precision-maximizing version）も公開されています。本稿執筆時点（2023年4月）では、Sensitivity-maximizing versionおよびSensitivity- and precision-maximizing versionのヒット論文数は、それぞれ498万2,019件と140万7,761件でしたので、その名のとおり、感度はSensitivity-maximizing versionのほうが高いことがわかります。

　それでは、この「研究デザイン」をRCTに限定する検索式を、これまで改訂を重ねてきた、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューの検索式に加えてみましょう。検索結果は下記の表1および2のようになりました（本稿執筆2023年4月時点）。

表1

表2

　「研究デザイン」をRCTに限定するとヒット論文数は、Sensitivity-maximizing version（表1）で834件から291件、Sensitivity- and precision-maximizing version（表2）では166件に減っていることがわかります。

　ちなみに、PubMedでは、「Filterサイドバー」から、Clinical trialやRandomized Controlled Trialなど”article type”で「絞り込み検索」を行うこともできます。「Filterサイドバー」は、検索窓に何らかのキーワードを入力し、”search”をクリックした後に表示されるメイン画面左側に表示されます。しかし、この「絞り込み検索」が機能するには、対象となる論文にPublication type[pt]の「タグ」情報が付与されていることが前提となり（連載第23回参照）、付与されていない場合は漏れてしまいます。したがって、今回解説した、「研究デザイン」を限定する検索式を使用したほうが、より網羅的に検索することができるのです。

---

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

---

バックナンバー

▼ 一覧をもっと見る

---

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

[ レポーター紹介 ]
久保田 祐太郎（くぼた ゆうたろう ）

2003年   3月　昭和大学医学部医学科卒業
2003年   4月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　員外助教
2009年   7月　国立がん研究センター東病院　消化管内科　研修医
2010年   7月　昭和大学病院　内科学講座消化器内科学部門　助教
2014年   1月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　助教
2016年   4月　昭和大学病院　内科学講座腫瘍内科学部門　講師
2021年 10月   University of California San Diego, Department of Surgery, Visiting Scholar

　

　私は2021年10月に渡米し、現在University of California San Diego(UCSD)外科学部門のRobert M. Hoffman教授の研究所に所属し、研究生活を過ごしています。

　渡米時の年齢は42歳で、とくに基礎研究で目立った実績があるわけでもありませんでした。このような状況の臨床医の研究留学に意味があるのか疑問に感じる方も多いかもしれません。しかしその一方で、私と同じように基礎研究に興味はあるものの、臨床に没頭するあまり留学の機会を逃してきた同世代の先生もいるかと思います。渡米して1年半が経過しましたが、私はこの留学生活でさまざまな事を学び、また臨床医のときとは少し異なる視点で物事を考えられるようになったという実感があります。今回の留学体験記では、それらの詳細を4回に分けて紹介します。若い先生はもちろん、私のように40歳前後で留学を考えている（または躊躇している）先生にも参考になれば幸いです。

自己紹介

　まずは簡単に私の経歴を紹介します。私は乳腺外科医ではなく腫瘍内科医です。学生時代からがんの臨床や研究に興味があり、卒後まずは昭和大学病院で消化器内科医としてがん診療に携わり始めました。2000年代初頭で、ちょうど新たな抗がん剤が続々と認可され始めたころでした。毎年何種類もの新たな抗がん剤が登場し、その効果を実感する中でがん薬物療法に魅了され、医師10年目に昭和大学に腫瘍内科学教室が新設された際に転科しました。

留学までの経緯

　私は元々、基礎医学者であった父親の影響もあり、医学生のころから基礎研究に興味がありました。幼少期に父親の留学のため、フィラデルフィア、ロサンゼルスで過ごした経験もあったので、若手のころはある程度臨床医として経験を積んだ後、基礎研究にも従事し、海外に留学したいと考えていました。

　しかし、現実はなかなか思いどおりには行かず…。同世代のがん薬物療法に携わってきた先生には共感していただけると思いますが、高齢化社会の到来によるがん患者の急激な増加、化学療法の急速な進歩による腫瘍内科医としての需要の増加により、日々の臨床業務に追われ、気が付けば20年の月日が経過していました。この間に学位を取得し、その後も基礎研究をしていた時期はありましたが、忙しさのあまりなかなか継続できませんでした。このため留学は半ば諦めかけていましたが、2020年の秋に当教室の角田 卓也教授から留学の話をいただきました。冒頭に述べたとおり、40歳を超えており、基礎研究での実績があるわけでもなかったので、何のための留学か考えましたが、以下の理由で留学を決意しました。

　まず、腫瘍内科医としてさまざまな抗がん剤を使う中で、その有効性を実感しつつも、治療効果には限界があることや副作用の問題に直面し、一度根本的な部分からがんと向き合ってみたいと考えました。また、良くも悪くもがん薬物療法に慣れ、日々の仕事がマンネリ化してきていたため、この先のキャリアを考えると一旦環境を変えてみることも必要だと思いました。こうして留学を決めたのですが、最後に留学準備に関しても少し触れておきます。

留学が決まってからの準備

　留学が決まるとまず留学先の大学からJ1ビザ適格証明書（DS-2019）を発行してもらう必要があります。この手続きはそれほど難しくはありませんが、英語能力の証明が必要で、UCSDではIELTS、TOEFLなどで一定以上の成績を示すか、受け入れ先の教室の教授との面談で許可をもらうかのいずれかが必要でした。私は留学が決まってからオンライン英会話を始め、毎日英語学習に費やす時間を何とか確保して準備し、2021年4月の教授との面談で許可をもらうことができました。DS-2019を取得後は、アメリカ大使館からJ1ビザを発行してもらう必要がありますが、私の場合はコロナ禍で申請者が少なかったこともあり、すぐに大使館の面談の予約が取れ、その2週間後にはビザを取得することができました。

現地での生活の準備

　現地での生活の準備に関しては、同じ研究所に医局の前任者がいたため、事前に情報をもらい準備を進めました。具体的には、日本にいるうちから現地の不動産エージェント（日本人）と連絡を取り、事前に住居を決めてから渡米しました。多少費用はかかりますが、渡米後すぐにアパートメントに入居でき、電気、水道、ガス、インターネットなどのライフラインの手配もサポートしてもらえたので有用でした。

　また、細かい点ですが、アメリカの銀行口座やクレジットカード、携帯電話のSIMなど日本で手配できるものは可能な限り事前に手配してから渡米しました。英語力に自信のある方は不要かもしれませんが、日常生活でのネイティブの英語は、慣れるまでは早すぎて何を言っているのか全然わからないので、事前に日本で手配出来ることはしていったほうがよいと思います。

　次回は、留学先での研究内容について紹介します。

　　

---

バックナンバー

▼ 一覧をもっと見る

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

検索式を改訂する

　今回は前回からの続きで、検索式の能力を検証しながら改訂していきます。前回解説したとおり、P（対象）の構成要素ブロックにRenal Insufficiency[mh:noexp] OR（太字部分）を加え、E（曝露）のブロックとANDでかけ合わせ、再度「Key論文」のブロックとNOTでつなぐと、表1の結果になります（本稿執筆2023年3月時点）。

表1

　Pのブロックには、MeSH termsを加えた結果、ヒットした論文数が大幅に増えています（Search #1）。前回検索時から約1ヵ月経っているので、Eのブロックで検索された論文数もわずかに増加し（Search #2）、改訂検索式でのヒット論文数も数10編増えています（Search #3）。この改訂検索式と「Key論文」のブロックをかけ合わせた結果、ヒットする論文数は7編から6編と1つ減っています。当初ヒットしなかったコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文^1）が、改訂検索式ではヒットするようになったのです（お時間ある方は確認してみてください）。

　それでは同じ要領で、ヒットしなかった「Key論文」すべてが捕捉できるように、検索式をさらに改訂してみましょう。残りのヒットしなかった「Key論文」のMeSH termsなどの情報をチェックします（連載第29回参照）。たとえば、現時点の検索式に含まれるMeSH termsやテキストワードは、ヒットしなかった「Key論文」の1つである非コクランSR^2）のMeSH termsやタイトルおよびアブストラクトに含まれていません。

　非コクランSR^2）の書誌情報（リンク）から、この論文に付与されているMeSH terms”Diabetic Nephropathies”をPの構成要素ブロックに追加します。

・Diabetic Nephropathies[mh]

　同様に、ヒットしなかった非コクランSR^3）の書誌情報（リンク）を見ると、この論文にはMeSH termsが付与されていません。そこで、論文タイトルに含まれている”diabetic nephropathy”をテキストワードとしてPのブロックに追加してみます。

・”diabetic nephropathy”[tiab]
※[mh]や[tiab]という「タグ」については、連載第24回で解説していますので、ご参照ください。

　すると、さらに改訂した検索式とその結果は表2のようになります。

表2

　「Key論文」^4-6）は再改訂検索式でヒットするようになり、残りはとうとう非コクランSR1編^7）になりました。この論文^7）のMeSH termsを見てみると（リンク）、再改訂検索式のEのブロックに含まれている”Diet, Protein-restricted”は付与されています。しかし、再改訂検索式Pのブロックに含まれるMeSH termsはいずれも付与されていません。したがって、この論文^7）のMeSH termsの中から、新たに”Kidney Disease”を検索式Pのブロックに加えることにします。

　MeSH terms”Kidney Disease”の階層構造はリンクのとおりですが、その下位概念は含まれないように、[mh: noexp]の「タグ」を付けます（連載第24回参照）。

・Kidney Disease[mh: noexp]

　再々改訂検索式の検索結果は表3となり、すべての「Key論文」がヒットするようになりました。

表3

---

【 引用文献 】

• 1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007:2007:CD002181.
• 2）Pan Y, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:660-666.
• 3）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013;3:e002934.
• 4）Koya D, et al. Diabetologia. 2009;52:2037-2045.
• 5）Li XF, et al. Lipids Health Dis. 2019;18:82.
• 6）Zhu HG, et al. Lipids Health Dis. 2018;17:141.
• 7）Yue H, et al. Clin Nutr. 2020;39:2675-2685.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

---

バックナンバー

▼ 一覧をもっと見る

---

　

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

提供元：CareNet.com

本連載は、臨床研究のノウハウを身につけたいけれど、メンター不在の臨床現場で悩める医療者のための、「実践的」臨床研究入門講座です。臨床研究の実践や論文執筆に必要な臨床疫学や生物統計の基本について、架空の臨床シナリオに基づいた仮想データ・セットや、実際に英語論文化した臨床研究の実例を用いて、解説していきます。

　

　前回、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューのために暫定的に作成した検索式の検索能力を検証しました。以前に挙げていた、われわれのRQの「Key論文」（連載第16回参照）が、この仮の検索式によって漏れなくヒットするかを確かめました。その結果は、「Key論文」10本中3本しかヒットしなかったという、少し残念なものでした。今回からは、検索式を修正する方法について解説します。

検索式でヒットしなかった論文のMeSH termsをチェックする

　前回と同様に、PubMed Advanced Search BuilderでP（対象）とE（曝露）の検索式ブロックをANDでかけ合わせた後に、「Key論文」のブロックとNOTでつなぎます。すると、暫定検索式でヒットしなかった「Key論文」が、下の表のように7本であることがわかります。ちなみに、本稿執筆時点（2023年2月）では前回検索時から約1ヵ月経っているので、それぞれの検索式ブロックでヒットする論文数が増えていることに気が付きます。

　それはさておき、ヒットしなかった「Key論文」のMesH terms（連載第21回参照）などの情報をPubMed Advanced Search BuilderのResultsのリンクからチェックしてみましょう。7本の論文が表示されているはずなので、まずこれら7本の論文を、PubMedページ画面右上方の”Display options”を用いて出版日順に並べ替えてみます。7本の中で最も古く出版されたコクラン・システマティックレビュー（SR:systematic review）論文^1）のMeSH termsは、リンク（右側「PAGE NAVIGATION」下の「MeSH terms」をクリック）および下記のとおりです。

・Diabetic Nephropathies / diet therapy
・Diet, Protein-Restricted
・Dietary Proteins / administration & dosage
・Humans
・Randomized Controlled Trials as Topic
・Renal Insufficiency / etiology
・Renal Insufficiency / prevention & control
※MeSH termsの後のスラッシュ（/）以下はサブヘディングという機能で、テーマの絞り込みに利用されます（リンク参照）。

　暫定検索式のEの構成要素ブロックに含まれるMeSH terms “Diet, Protein-Restricted”は、このコクランSR論文^1）にも付与されています。ですので、Eのブロックの検索結果には、この論文も含まれています（お時間ある方は確認してみてください）。しかし、暫定検索式のPの構成要素ブロックのMeSH termsやテキストワード（連載第26回参照）は、この論文のタイトルやアブストラクト、付与されているMeSH termsに含まれていません。その結果、この論文は検索から漏れてしまったようです。

　前述のとおり、暫定検索式でヒットしなかったコクランSR論文^1）に付与されているMeSH termsには”Renal Insufficiency”があります。これは、暫定検索式のPの構成要素ブロックに組み込まれているMeSH terms ”Renal Insufficiency, Chronic”の上位概念（連載第25回参照）にあたり、リンクおよび下記の階層構造となっています。

・Renal Insufficiency
 ○Acute Kidney Injury
  ■Kidney Tubular Necrosis, Acute
 ○Cardio-Renal Syndrome
 ○Renal Insufficiency, Chronic

　このコクランSR論文^1）を捕捉するため、Pの構成要素ブロックにMeSH terms ”Renal Insufficiency”を加えたい。一方、その下位概念は”Renal Insufficiency, Chronic”以外は含まないようにしたいので、[mh: noexp]の「タグ」を指定します（連載第24回参照）。したがって、太字部分を追加して、以下のようにPのブロックの検索式を改変します。

・Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR “chronic kidney disease＊”[tiab] OR “chronic renal disease＊”[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]

---

【 引用文献 】

• 1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2007:CD002181.

講師紹介

長谷川 毅 ( はせがわ たけし ) 氏
昭和大学統括研究推進センター研究推進部門 教授
昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門/衛生学公衆衛生学講座 兼担教授
福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター 特任教授

[略歴]
1996年昭和大学医学部卒業。
2007年京都大学大学院医学研究科臨床情報疫学分野（臨床研究者養成コース）修了。
都市型および地方型の地域中核病院で一般内科から腎臓内科専門診療、三次救急から亜急性期リハビリテーション診療まで臨床経験を積む。その臨床経験の中で生じた「臨床上の疑問」を科学的に可視化したいという思いが募り、京都の公衆衛生大学院で臨床疫学を学び、米国留学を経て現在に至る。

---

バックナンバー

▼ 一覧をもっと見る

---

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

　

4年ぶりに全面改訂された「乳癌診療ガイドライン 2022年版」の改訂ポイントを中心に、乳がん外科療法の最新の治療戦略を、同ガイドライン外科療法小委員会委員長を務めた九冨 五郎先生（札幌医科大学附属病院 消化器・総合、乳腺・内分泌外科）に解説いただきます。CQが8つ→4つに変更されたその背景と改訂内容とは？

[演者紹介]

九冨 五郎 （くとみ ごろう）

札幌医科大学附属病院　消化器・総合、乳腺・内分泌外科 講師

---

---

バックナンバー

4. 遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）診療ガイドライン2024年版―多診療科、多職種および当事者でのコンセンサスー「山内 英子氏」

3. 乳癌診療ガイドライン2022年版　改訂のポイント～外科療法「九冨 五郎氏」

2. 乳癌診療ガイドライン2022年版　改訂のポイント～薬物療法【Chap2】「遠山 竜也 氏」

1. 乳癌診療ガイドライン2022年版　改訂のポイント～薬物療法【Chap1】「遠山 竜也 氏」

　病理のデジタル化は現在どこまで進んでいるのか？ 病理標本のデジタル化・環境構築のサポートや病理画像解析のAIモデルの開発を行っているメドメイン株式会社代表取締役の飯塚 統氏を迎え、現在の状況と今後の展望についてお聞きします（前編）。また昭和大学医学部乳腺外科の中村 清吾氏との対談で、がん診療の現場での活用についてお話いただきました（後編）。

　

　

[演者紹介]

飯塚 統 （いいづか おさむ）

メドメイン株式会社代表取締役

---

中村 清吾（なかむら せいご）

昭和大学医学部乳腺外科
昭和大学病院ブレストセンター長

　

---

　

バックナンバー

4 デジタルパソロジーの現在と今後の展望「飯塚 統 氏 / 中村 清吾 氏」【後編】

3 デジタルパソロジーの現在と今後の展望「飯塚 統 氏 / 中村 清吾 氏」【前編】

2 臨床応用近づく　乳房超音波診断へのAIの導入～展望と課題「林田 哲 氏 / 中村 清吾 氏」

1 乳がん診療における人工知能の活用について「中村 清吾 氏 / 高野 敦司 氏」

[ レポーター紹介 ]

下村　 昭彦 ( しもむら あきひこ ) 氏
国立研究開発法人 国立国際医療研究センター病院 乳腺・腫瘍内科 　

---

　

　2022年12月6日から10日まで5日間にわたり、SABCS 2022がハイブリッド形式で実施された。海外の学会はかなりコロナ以前に戻っている感じで、日本からも多数の医療従事者が参加したようである。私は今回もオンライン参加であったが、日常臨床にインパクトを与える、あるいは今後の治療開発において重要な試験がいくつも発表された。多くの演題の中から、とくに臨床に影響を与えそうな演題ならびに日本からの参加のある演題を中心に5演題を紹介する。

DESTINY-Breast03試験

　DB-03試験の結果はすでにみなさまご存じのとおりであるが、今回は全生存期間（OS）のアップデートが発表され、同時にLancetに論文が掲載された。DB-03試験は、HER2陽性乳がん2次治療におけるトラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）とトラスツズマブ・エムタンシン（T-DM1）を直接比較した第III相試験である。524例のHER2陽性転移乳がん患者がリクルートされ、T-DXd群とT-DM1群に1：1に割り付けられた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）であり、中央値は28.8 vs.6.8ヵ月（ハザード比[HR]：0.33、95%信頼区間[CI]：0.26～0.43）とT-DXd群で圧倒的に良好であった。副次評価項目のOSはいずれの群も未到達であったが、HR：0.64（95%CI：0.47～0.87、p＝0.0037）であり、統計学的有意にT-DXd群で良好であった（前回の解析時点では有意差が示されなかった）。サブグループ解析でもすべてのサブグループでT-DXd群で良好な傾向を示し、T-DXdがHER2陽性乳がん2次治療の標準治療として確立した。

　本試験はアジアを中心に患者のリクルートが行われた（約60％）。T-DM1、T-DXdが承認されていない国も参加しているため、T-DXd後のT-DM1は35%、T-DM1後のT-DXdは17%しか投与されておらず、クロスオーバー率は高くない。毒性においては一般にT-DXdで頻度が高く、とくに薬剤性肺障害（ILD）はその後の治療に影響することが懸念される。本発表でILDの発生はT-DXdで15%、T-DM1で3%であり、Grade4/5のILD発症は認めなかった。しかしながら、ILDの頻度は日本から治験に参加した人では2倍の頻度であることが報告されていることから、とくに私達が日常臨床で使用する場合はILDを早期発見し、ILDによって後治療に影響が出ないように、細心の注意が必要である。

CAPItello-291試験

　capivasertibはAKT阻害薬である。CAPItello-291試験はホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がん（術後ホルモン療法終了後12ヵ月以内/術後ホルモン療法中再発を含む）の2次あるいは3次治療として、フルベストラント単剤に対するcapivasertibの上乗せ効果を見た第III相試験である。708例の患者がリクルートされ、capivasertib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。主要評価項目として、全体集団におけるPFS、AKT経路（PIK3CA、AKT1、PTENのいずれか1つ以上）に変化のある集団におけるPFSとされた。内分泌耐性として1次抵抗性が40%前後、2次抵抗性が60%であった。閉経後の患者が70～80%を占めた。転移乳がんに対する内分泌療法を受けた患者が85～90%、CDK4/6阻害薬は70%の患者で治療歴があった。AKT経路の変化はPIK3CAが30%、AKT1が5%、PTENは6%であった。全体として40%の患者が何らかのAKT経路変化を有していた。

　全体集団のPFSは7.2 vs.3.6ヵ月（HR：0.60、95%CI：0.51～0.71、p＜0.001）とcapivasertib群で有意に良好であり、AKT経路変異を有する群では7.3 vs.3.1ヵ月（同：0.50、95%CI：0.38～0.65、p＜0.001）とより差が顕著になる傾向にあった。探索的項目であるAKT経路に変化のない集団におけるPFSは7.2 vs.3.7ヵ月（同：0.70、95%CI：0.56～0.88）であり、ややハザード比は大きくなるもののAKT経路変化の有無にかかわらずcapivasertibの上乗せ効果があることが示された。サブグループ解析ではすべてのサブグループでcapivasertibの効果が期待され、肝転移有無やCDK4/6阻害薬治療歴有無にかかわらなかった。OSについては全体集団、AKT経路変化集団のいずれもcapivasertib群で良好な傾向を認めたが、統計学的有意差はなかった。有害事象としては下痢が72.4%と高頻度であり、Grade3も9.3%に認めた。下痢や皮疹のコントロールが重要である。capivasertibは現在トリプルネガティブ乳がんを対象に化学療法への上乗せが検証されており（CAPItello-290試験）、その結果が期待される。

SERENA-2試験

　経口選択的エストロゲン受容体分解薬（oral SERD）は各社がしのぎを削っている開発領域である。最近ではamcenestrantが転移乳がんに対する試験でネガティブとなったことからすべての開発が中止となったことが記憶に新しい。camizestrantはoral SERDの1つであり、注射剤のフルベストラントに対する優越性が期待できるかを検討した第II相試験がSERENA-2試験である。SERENA-2試験では閉経後ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでフルベストラント単剤療法が治療選択肢となる患者240例が、camizestrant 75mg、camizestrant 150mg、フルベストラント群に1：1：1に割り付けられた（当初camizestrant 300mg群が存在したが、20例がリクルートされた段階で中止となっている）。主要評価項目はPFSであった。患者背景は年齢中央値が60歳、白人が90%以上、肝転移が60%、ESR1変異のある患者が30～50% であった。転移乳がんに対する化学療法歴は10～25%であり、50%がCDK4/6阻害薬による治療を受けていた。主要評価項目のPFSは、camizestrant 75mg群で7.2ヵ月（フルベストラントに対するHR：0.58、95%CI ：0.41～0.81、p＝0.0124）、camizestrant 150mg群で7.7ヵ月（同：0.67、95%CI：0.48～0.91、p＝0.01619）、フルベストラント群で3.7ヵ月と、camizestrant群で用量にかかわらず統計学的有意に良好であった。CDK4/6阻害薬治療歴がある集団においても同様の傾向であった。

　臓器転移別の探索的解析では、肺転移または肝転移を有する群ではcamizestrantが用量にかかわらず良好であったが、肺/肝転移のない群ではフルベストラントとの差を認めなかった。ESR1変異の有無でみた探索的解析ではベースラインESR1変異のある群でcamizestrantが容量にかかわらず良好であり、ない群ではフルベストラントとの差を認めなかった。有害事象はcamizestrant 150mgで最も多く、Grade3以上を21.9%で認めた。camizestrant 75mg、フルベストラントではそれぞれ12.2%、13.7%と大きな差は認めなかった。camizestrantに特徴的な有害事象として視力障害や徐脈に注意が必要であるが、これらはいずれもGrade3は認めていない。camizestrantは1次治療としてパルボシクリブ併用下でアロマターゼ阻害薬（AI）に対する優越性を評価するSERENA-4試験、AI+CDK4/6阻害薬治療中にESR1変異をモニタリングし、ESR1変異が検出された患者を対象にAI継続かcamizestrantにスイッチするかを評価するSERENA-6試験が行われており、SERENA-2試験の結果はこれらの第III相試験の期待が高まるものであった。

POSITIVE試験

　ここからは少しユニークな試験を2つ紹介したい。1つ目が、ホルモン受容体陽性乳がん術後ホルモン療法中に、ホルモン療法を休薬して妊娠、出産を試みることが安全であるかどうかについて、無乳がん生存期間（BCFI）を主要評価項目として検討したPOSITIVE試験である。本試験では18～30ヵ月の術後ホルモン療法を受けた42歳以下の患者を対象として、3ヵ月のウォッシュアウト期間後に最大2年間ホルモン療法を休薬して妊娠、出産、授乳を試みた後、ホルモン療法を再開するという試験である。日本では国立国際医療研究センター病院の清水 千佳子先生を国内研究責任者としてJBCRGで試験が実施された。518例の患者が登録され、516例が解析に進んだ。年齢分布は35歳未満が34%、35～39歳が43%と最多、40～42歳が23%であった。出産歴のない患者が75%であり、病期はI期が47%、II期が47%であった。ホルモン療法としては選択的エストロゲン受容体調整薬（SERM）単剤が42%、SERM+卵巣機能抑制（OFS）が36%、AI+OFSが16%であった。62%の患者が周術期化学療法歴を有した。

　36ヵ月時点のBCFIイベントは8.9%であり、遠隔転移イベントは4.5%であった。これらのイベントをSOFT/TEXT試験のものと比較したところいずれも差を認めず、妊娠のためにホルモン療法を休薬することの安全性が示された。サブグループ解析でも、点推定値ではリンパ節転移の個数が多い、腫瘍径の大きい症例ではややリスクの高い傾向を認めたが、統計学的に有意に明確にリスクが高いと言える集団は指摘できなかった。妊娠歴の有無でもBCFIに有意差を認めなかった。全患者のうち74%が少なくとも1回以上妊娠し、全体の64%、1回以上妊娠したうちの86%が出産した。8%が低出生体重児で、2%に先天異常を認めた。これらは乳がん治療の影響との明らかな因果関係はないと考えられた。POSITIVE試験は妊娠出産年齢の罹患が多い乳がん患者にとって、非常に重要な試験である。長期フォローアップの結果を今後も注視していく必要はあるが、ホルモン療法を休薬して妊娠出産を試みることの安全性が示されたことは、妊娠を望む乳がん患者にとって重要な選択肢が増えたことになる。

RESQ試験

　最後にCSPORで行われたRESQ試験を紹介する。RESQ試験はHER2陰性乳がんの1次/2次化学療法として、S-1に対するエリブリンの非劣性について健康関連QOL（HRQOL）を主要評価項目として評価した第III相試験である。302例がエリブリン群とS-1群に1：1に割り付けられた。HRQOLはEORTC QLQ-C30の全般的健康（GHS）を用いて評価された。ベースラインと比較して10ポイント以上のGHS変化をイベントとし、治療開始1年以内に最初にイベントが起きた割合の非劣性についてカプランマイヤー法を用いて評価した。ハザード比における非劣性マージンは10%と設定された。患者背景は、年齢中央値が60歳、ホルモン受容体陽性が80%、肝転移を47%に認めた。DFIは2年以上が50%、手術を受けていない患者が24～27%であった。

　GHSイベントフリー生存期間中央値はエリブリン群で5.64ヵ月、S-1群で5.28ヵ月（HR：1.07、95%CI：0.79～1.45、p＝0.667）と95%信頼区間は非劣性マージンを超えており、非劣性は示されなかった。副次評価項目ではPFSでは両群間には有意差を認めず、OSでは有意差を認めた。これまでの乳がんや肉腫のエリブリンの試験と同様であり、PFSでは有意差を認めなくともOSでは有意差を認めるというエリブリンの特徴が再現された。本試験はQOLをエンドポイントとして行われた非常にユニークな試験である。日本からのエビデンスとしてポスターディスカッションに取り上げられた。残念ながら主要評価項目は達成されなかったが、薬剤の有効性としては過去の報告と同様の傾向が認められた。QOLをエンドポイントとした試験で良好な成績が得られた場合、有効性に乖離が見られた場合は解釈が困難になる場合が想定される（QOLはAという薬剤で良好であったが、有効性はBが有効であった場合など）。QOLをエンドポイントとした試験のデザインや解釈については今後も議論を深める必要があるだろう。

---

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。
（すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。）

本コンテンツに関する下記情報は掲載当時のものです。
[データ、掲載内容、出演/監修者等の所属先や肩書、提供先の企業/団体名やリンクなど]